מיקרוביולוגיה קלינית ומחלות זיהומיות — פתוגנזה של מחוללי מחלה ואבחון מעבדתי

מרצים שונים

תוכן עניינים

1. Introduction ויסודות Infectious Diseases
הקדמה לפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות פתיחת הקורס וארבע קבוצות הפתוגנים מדוע ללמוד מחלות זיהומיות — נתוני תמותה ותחלואה נטל המחלות הזיהומיות הגלובלי — מגמות ושאלת הרלוונטיות הנוף המשתנה של מחלות זיהומיות פערים גלובליים — Setting והקשר קליני השפעת הקשר קליני על פתופיזיולוגיה ואבחנה מבנה לימוד מחלה זיהומית — סקירה כללית
2. Pandemics כאירועים היסטוריים ומדעיים
פנדמיות כאירועים היסטוריים ומדעיים מרכזיים היסטוריה של פנדמיות והשוואת תמותה מגפות בהיסטוריה ובעיות דיאגנוסטיקה של COVID-19
3. תאוריות היסטוריות של מחלות זיהומיות
תורת ארבעת המרות — רקע היסטורי למחלות זיהומיות מגבלות הידע הרפואי ומחלות זיהומיות לא מאובחנות הדבר, Yersinia pestis ושינוי פרדיגמה הסיפיליס והמשבר הרפואי ההיסטורי תאוריית המיאזמה לפני המגפה השחורה המגפה השחורה ועלייתה של Germ Theory
4. Paradigm Shifts היסטוריים — Syphilis וחדשות
סיפיליס כפרדיגמה להיסטוריה של מחלות מדבקות סיפיליס כדוגמה לשינוי פרדיגמה היסטורי עגבת כדוגמה לשינוי פרדיגמה היסטורי עגבת כפרדיגמה של שינוי תפיסתי היסטורי Syphilis כדוגמה ל-Paradigm Shift היסטורי
5. עיצוב המדע המיקרוביולוגי — Golden Age
"Golden Age of Microbiology" — ציר זמן תורת הנבט פרדיגמת הפתוגן, פתוגנזה, מניעה וטיפול האבות המייסדים של המיקרוביולוגיה — סקירה היסטורית הפרכת תיאוריית היצירה הספונטנית — פסטר ורדי פוסטולטים של כוך — עקרונות ומגבלות עדכניות
6. Co-evolution והמודל הכללי של זיהומים
Co-evolution של האדם והפתוגנים — עקרונות בסיסיים לא כל מפגשי פתוגן-מאחסן שווים מודל האייסברג וגרדיאנט התגובה לפתוגן מבנה הקורס והלקונה במסלול הארבע-שנתי קבוצות הפתוגנים הקלאסיים ומגבלותיהן עץ פילוגנטי ומשמעות טיפולית קלינית טקסונומיה מיקרוביולוגית ומשמעותה הקלינית מסגרת הפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות
7. Encounter, Entry ו-Colonization
סוגי מפגש עם פתוגן — Encounter סוגי מפגשים עם פתוגנים: אנדוגני ואקסוגני מיקרוביום אנדוגני וזיהומים אופורטוניסטיים זיהומים אנדוגניים ואקסוגניים — מפגשים קליניים Attachment ו-Entry בפתוגנזה של זיהומים אתרי כניסה, מחסומים טבעיים ו-Tropism מעבר מקולוניזציה למחלה — גורמי סיכון וה-barrier התפשטות פתוגנים ותכונות אנדוגניות *S. aureus* בפצע סוכרתי — נישות אקולוגיות
8. Dissemination, Multiplication ו-Evasion
דרכי התפשטות פתוגנים בגוף Infectious Dose, Multiplication ו-Evasion התחמקות חיידקים מחסינות מולדת מנגנוני התחמקות של Staphylococcus aureus מחסינות מולדת מנגנוני התחמקות מחסינות נרכשת ו-Host-Pathogen Interaction מנגנוני התחמקות פתוגנים מנוגדנים תוצאות Immune Evasion — Latency, Persistence, Variation
9. Exit, Transmission וNazak — התמונה המלאה
Exit ו-Shedding — יציאת פתוגנים והנצחתם Transmission כחלק מ-Pathogenesis — שני מודלים עיקריים נזק כתוצאה — Pathogenicity Is an Outcome
10. Toxins וDirect Damage Mechanisms
מנגנוני נזק מובל-פתוגן: נזק ישיר וטוקסינים מבנה AB Toxins ודוגמאות קלאסיות מנגנוני פעולה של Exotoxins מרכזיים Botulinum ו-Tetanus Toxin — מנגנונים ותוצאות הפוכות
11. Case Studies — Group A Streptococcus
Group A Streptococcus — פתוגן מרובה מנגנוני ארסיות מנגנוני הפתוגניות של Group A Streptococcus Group A Streptococcus — גמישות פתוגנית ומחלות עיקריות Group A Streptococcus — ביטויים קליניים עיקריים Group A Streptococcus — קדחת הילדות וביטויים קליניים
12. Pathogenic Diversity בגרמים שונים
Enterobacterales — גורמי ויירולנציה ומנגנוני פתוגניות עיקרון "Similar bugs - pathogenetic differences" ו-Leishmania כדוגמה לישמניה — שונות קלינית ומצב אפידמיולוגי בישראל
13. Chronic Infection ו-Host-Mediated Damage
זיהומים כרוניים וסרטן — שני מנגנונים עיקריים נזק מתווך מאחסן — מנגנוני Host-Mediated Damage סינדרומים קליניים כביטוי של מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים
14. Integration — Damage-Response Framework
Biological Response Gradient — סיכום ועקרון הפתוגנזה מאזן המארח-פתוגן וקביעת מהלך המחלה דינמיקת זיהום ותוצאות אפשריות של מחלה Damage-Response Framework — קשר פתוגן-מאחסן יישומי Damage-Response Framework — טוקסינים ו-IRIS גבולות מתרחבים של הגדרת פתוגן יחידות מדבקות חדשות ורשתות מורכבות כישלון טיפול ב-Host וה-Biological Response Gradient רפואה מותאמת אישית ב-Sepsis ו-Multi-Omics מיקרובים מעבר למחוללי מחלות — תרומתם לאדם סיכום ביניים והפסקה — מיקרוביולוגיה כמדע הסימביוזה
15. Transition to Diagnostics וסקירה מלאה
מעבר לדיאגנוסטיקה — נזק ופרוגנוזה המעבדה המיקרוביולוגית כצומת אבחון וטיפול עקרונות מסכמים ומקרה קליני לדוגמה
16. גישה אבחנתית ולמעבדה המיקרוביולוגית
גישה אבחנתית במחלות זיהומיות גישה אבחנתית – בדיקות מעבדה בזיהומים הבדיקות המיקרוביולוגיות לאפיון הפתוגן קבוצות הפתוגנים במעבדה המיקרוביולוגית קבוצות פטריות פתוגניות במעבדה מיקרוביולוגית סיווג פרוטוזואה — טפילי מעיים, דם ומיוחדות # סקירת הלמינתים — Helminths Overview
17. Clinical Case ו-Laboratory Fundamentals
כאב גרון וחום — מסגרת אבחנה זיהומית משימות המעבדה למיקרוביולוגיה קלינית מטרות בדיקת המעבדה ברמת המטופל שלושת השלבים בבדיקות מעבדה מיקרוביולוגיות השלב הפרה-אנליטי וחשיבה קלינית בדיגום
18. Stewardship והשלב ה-Pre-Analytical
פרשנות תרביות מיקרוביולוגיות — עקרונות קליניים כשלים פוטנציאליים בדיגום ושלב פרה-אנליטי Diagnostic Stewardship — עקרונות הבדיקה הנכונה מקרה קליני – אבחנת כאב גרון וחום
19. Microscopy וCulture — שיטות קלאסיות
מטריצת שיטות האבחון במחלות זיהומיות גישות עיקריות לאבחון מיקרוביולוגי קליני מיקרוסקופיה — שיטה, יתרונות ומגבלות תרביות ועתיד תבחיני רגישות צלחות סלקטיביות וצבעוניות בתרביות מיקרוביולוגיות
20. Identification — Phenotypic וMolecular Methods
מעבר מזיהוי פנוטיפי ל-MALDI-TOF MALDI-TOF — זיהוי חיידקים בספקטרומטריה קלסיפיקציה של חיידקים — שיטות עיקריות Gram Stain וסיווג סטרפטוקוקים — שיטות זיהוי זיהוי סטרפטוקוקים — המוליזה ומינוח מודרני MALDI-TOF — זיהוי חיידקים עד רמת Species
21. שיטות מולקולריות — PCR וMultiplex
גישות אבחון במיקרוביולוגיה קלינית — תרביות ומולקולרי תבחינים מולקולריים – PCR וזיהוי פתוגנים גישה סינדרומית ו-Multiplex PCR — יתרונות ומגבלות בדיקות מולקולריות לפתוגנים – יתרונות ומגבלות
22. Antigen, Serology ו-Integration
בדיקות Antigen וזיהוי מיקרוביולוגי קליני בדיקת אנטיגן מול PCR — יתרונות וחסרונות בדיקות סרולוגיות וזיהוי Host Response שלוש שיטות אבחון — יישום על Streptococcus סיכום המטריצה הדיאגנוסטית ו-Flow מעבדתי

1. Introduction ויסודות Infectious Diseases

1

הקדמה לפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות

0:00 — 9:00 ~9 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

הקדמה: מטרות ומבנה היחידה

יחידה זו — "פתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות" — נבנתה מחדש במיוחד כדי לסגור פער (lacuna) משמעותי בתוכנית הלימודים: הקישור בין אימונולוגיה לבין פתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות. למרות שסטודנטים רוכשים רקע רחב באימונולוגיה, הקישור הישיר שלו לפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות אינו אינטואיטיבי.

היחידה מחולקת לשני חלקים:

    • פתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות — החלק הנוכחי
    • דיאגנוסטיקה של מחלות זיהומיות — החלק השני
---

המסגרת המושגית (Framing)

המטרה המרכזית של החלק הראשון היא לבנות פרדיגמה (framework) שתשמש בסיס לכל הנושאים הבאים בקורס — פתוגנים ספציפיים, מיקולוגיה, פרזיטולוגיה וכד'. בכל שלב במחלה זיהומית יש להבין את הפתופיזיולוגיה, משום שהטיפול משתנה בהתאם לשלב.

חשוב: יחידה זו מוגדרת כ"הרבה להבין, מעט לדעת" — המעמד הוא של רחב אופקים, לא שינון פרטים ספציפיים.

---

חומרי לימוד מחייבים

החומר המחייב מורכב מ:

    • מסמך PDF של הנחיות מקדימות — הועלה למודל כשבועיים לפני השיעור
    • שני מסמכי תקציר (Word) — מתקצרים את תכני הספר ברמה סבירה, כמעט ללא פרטים ספציפיים על פתוגנים
    • המצגות — מכילות את רוב החומר, בנויות בעיקר מתמונות ואיורים
    • איורים רלוונטיים מתוך הספר — Mandell מהדורה שביעית (2035), העדכנית ביותר; מומלץ לעבוד עם הלינק למהדורה 7
הערה לגבי הספר: ההבדלים בין מהדורה 6 למהדורה 7 אינם דרמטיים מבחינת תוכן, אך מספרי הטבלאות עשויים להשתנות.

חומרי Osmosis עשויים להקל, אך אינם חומר מחייב.

---

הרקע ההיסטורי והצורך בגישה חדשה

בחמישים השנים האחרונות חל "רידוד" באופן שבו נתפסת המחלה הזיהומית בשיח הרפואי: הנרטיב הפשטני הוא "יש פתוגן ← יש אנטיביוטיקה/חיסון ← נגמר". גישה זו אינה מספקת.

הרפואה הקלינית של היום, בעיקר רפואת מבוגרים, מציגה קליניקה של מחלות זיהומיות שהשתנתה לחלוטין לעומת העבר — בשל מטופלים מדוכאי חיסון, קשישים, מחלות רקע וכד'. לפיכך, יש להבין את הפתופיזיולוגיה בכל שלב של המחלה על מנת לטפל נכון.

---

2

פתיחת הקורס וארבע קבוצות הפתוגנים

9:00 — 10:40 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶

![slide]()

פתיחת הקורס מציגה את ארבע קבוצות הפתוגנים העיקריות שיילמדו לאורך הסמסטר: חיידקים (Bacteria), וירוסים (Viruses), פטריות (Fungi), וטפילים (Parasites). בשלב זה הסטודנטים נמצאים בתחילת ההיכרות עם החומר, כאשר ההעמקה צפויה להגיע ככל שהקורס מתקדם.

מבנה הקורס:

    • מיקולוגיה ופרזיטולוגיה — מתוכננות להילמד ביום למחרת
    • בקטריולוגיה — מהווה את עיקר תכני הקורס
    • וירולוגיה — נלמדת בעומק פחות בקורס זה, ואמורה להשתלב במסגרת הפתופיזיולוגיה
המצגת המלווה את הקורס נועדה להעביר עקרונות ומושגים ולא פרטים לשינון — המטרה היא הבנה קונספטואלית של מחלות זיהומיות.

השאלה המרכזית שהקורס מבקש לענות עליה היא: מדוע אנו לומדים עוד מחלות זיהום? — שאלה זו תשמש כמסגרת מחשבתית לאורך כל הקורס.

---

3

מדוע ללמוד מחלות זיהומיות — נתוני תמותה ותחלואה

10:40 — 12:40 ~2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מדוע חשוב ללמוד מחלות זיהומיות?

השקופית מציגה את השאלה המרכזית: "Why?" — מדוע בכלל חשוב ללמוד מחלות זיהומיות, בעידן שבו יש אנטיביוטיקה וטיפולים מודרניים.

עיקרי הנושא:

נתוני התמותה ממחלות זיהומיות מלמדים מספר דברים חשובים:

    • תמותה בגיל צעיר — כשבוחנים תמותה מתחת לגיל 5, מחלות זיהומיות היוו גורם מוות מרכזי בגילאים הצעירים ביותר.
    • הירידה בתמותה קדמה לאנטיביוטיקה — האנטיביוטיקה נכנסה לשימוש נרחב באמצע שנות ה-40 של המאה ה-20, אך הירידה המשמעותית בתמותה החלה הרבה לפני כן.
    • תנאי ה-Host הם הגורם המכריע — עיקר התמותה ממחלות זיהומיות במאות הקודמות נבעה מתנאי המאחסן (host conditions), ולא מהיעדר טיפול ספציפי בפתוגן.

מדד DALY (Disability-Adjusted Life Years):

מקור הנתונים המוזכר הוא אתר Global Burden of Disease, שבו מדינות מנתחות את גורמי התחלואה והתמותה העיקריים. המדד המרכזי שם הוא DALY (Disability-Adjusted Life Years) — מדד המשלב הן תחלואה והן תמותה.

גם לפי נתונים אלה, ניכרת ירידה משמעותית בתחלואה ותמותה ממחלות זיהומיות מאז שנות ה-80, כאשר:

  • COVID-19 גרם לעלייה חדה שממנה מערכות הבריאות טרם התאוששו במלואן.
  • חלק ניכר מהירידה הכוללת נובע משיפורי תנאי החיים במדינות מתפתחות (אפריקה ואחרות), ולא בהכרח מהתערבות רפואית ישירה.
---

4

נטל המחלות הזיהומיות הגלובלי — מגמות ושאלת הרלוונטיות

12:40 — 13:30 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

הגרף הימני בשקופית מציג את נטל המחלות (DALYs) מ-1990 עד 2023, עבור מחלות זיהומיות, אימהיות, ניאונטליות ותזונתיות ברחבי העולם. הגרף אינו כולל ממאירויות, תאונות, או מחלות כרוניות — אלא מתמקד אך ורק במחלות הקשורות לאוכלוסיות אמהות וילדים.

ניתן לזהות בגרף מגמות בולטות לפי קטגוריות:

    • Enteric infections (זיהומי מעיים) — ירידה דרמטית, בעיקר ביחס לתמותה שנגרמה מהן באפריקה.
    • Malaria — כמעט ללא ירידה משמעותית לאורך השנים.
    • HIV/AIDS and STIs — גרף מעניין במיוחד, המציג עלייה חדה ולאחריה ירידה — תופעה שניתן היה לצפות בה בזמן אמת.
    • Other infectious diseases — ירידה כללית ניכרת.
לאור הירידות הללו בנטל המחלות הזיהומיות, עולה השאלה: מה מצדיק עדיין הקדשת חלק כה משמעותי בבתי ספר לרפואה ללימוד מחלות זיהומיות — כיצד הן נוצרות וכיצד מטפלים בהן? שאלה זו משמשת כנקודת פתיחה לדיון בחשיבות המתמשכת של התחום.

---

5

הנוף המשתנה של מחלות זיהומיות

13:30 — 18:10 ~4.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הנוף המשתנה של מחלות זיהומיות

שינויים מרכזיים בנוף המחלות הזיהומיות

הנוף (landscape) של מחלות זיהומיות השתנה דרמטית בעשורים האחרונים, ומספר תהליכים מרכזיים מסבירים את השינוי הזה:

1. גידול באוכלוסיות מיוחדות (special populations) יש עלייה משמעותית בכמות ובמגוון האוכלוסיות עם רגישות מוגברת למחלות זיהומיות, כגון מדוכאי חיסון, קשישים, וחולים כרוניים.

2. עמידות לתרופות (antimicrobial resistance) עמידות תרופתית נצפית בחיידקים, בוירוסים ובפטריות כאחד. דוגמה קלינית בולטת:

  • פטריית עור מסוג Tinea (דרמטופיט) שהתפרצה בהודו, ממשיכה להתפשט ולהגיע גם לישראל.
  • הגורמים לעמידות זו: שימוש חופשי ב-over the counter בתכשירים אנטי-פטרייתיים ובסטרואידים, צפיפות אוכלוסין גבוהה, וככל הנראה גם עליית טמפרטורות עולמית (global warming).
  • תרופות מוכרות כ-Sporanox (itraconazole) אינן אפקטיביות עוד נגד זן זה.
3. שינויי אקלים (global warming) עליית טמפרטורות גלובלית תורמת להופעת פתוגנים חדשים ולהתפשטות גיאוגרפית של מחלות שלא נצפו בעבר באזורים מסוימים.

4. פערים גלובליים ומקומיים בעומס המחלה עומס המחלה הזיהומית (disease burden) משתנה בין אוכלוסיות ובין סביבות שונות:

  • Low income vs. middle income vs. high income countries — תמונה אפידמיולוגית שונה לחלוטין.
  • אפילו בישראל, הרפואה בפריפריה שונה מהותית מהרפואה במרכז.
5. מעבר מבית חולים לקהילה (hospital-to-community shift) יותר ויותר טיפולים ואשפוזים מתבצעים מחוץ לבית החולים: בבתי אבות, באשפוזי יום, ובטיפולי בית. תופעה זו יוצרת סיכון משמעותי:
  • חולים מטופלים בקהילה לאורך זמן, וההידרדרות מתפספסת עד שהם מגיעים למיון כבר בשלב מתקדם יותר.
  • דוגמה: קשישה עם aspiration pneumonia המטופלת בבית אבות ב-Rocephin (ceftriaxone) — מגיעה למיון עם sepsis מפותח.
  • אותה תופעה נצפתה בהתפרצות חצבת — ילדים הגיעו למיון בשלבים מאוחרים של המחלה לאחר שטופלו במוקדים חוץ-אשפוזיים.
6. שינוי בדמוגרפיה הקלינית האתגר המרכזי כיום אינו האוכלוסייה הצעירה אלא האוכלוסייה המבוגרת (elderly). בגילאים צעירים, מחלות זיהומיות רבות ניתנות לטיפול גם במרשם מרחוק; בקשישים, המורכבות הקלינית גדולה בהרבה.

טיפ קליני: כאשר מגיע לחדר מיון חולה קשיש מבית אבות עם חשד לזיהום — יש לקחת בחשבון שהתהליך הזיהומי עשוי להיות בשלב מתקדם יותר ממה שהתמונה הקלינית הראשונית מרמזת.

---

6

פערים גלובליים — Setting והקשר קליני

18:10 — 19:50 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## Global Divergence — פערים גלובליים ומקומיים במחלות זיהומיות

העיקרון המרכזי: ה-Setting של החולה הוא קריטי

ה-setting הקליני שבו נמצא החולה הוא גורם מכריע בהבנת מחלות זיהומיות. אותו פתוגן יכול לגרום למחלות שונות לחלוטין, בהתאם למצב החולה ולמדינה שבה הוא נמצא.

---

Global Divergence: Low-Income Countries לעומת High-Income Countries

קיים פער מהותי באופן שבו מחלות זיהומיות מתבטאות בין מדינות עניות למדינות עשירות. שני דוגמאות מרכזיות:

1. Strongyloides (סטרונגלואידס — תולעת קרקע):

  • במדינות מתפתחות: מתבטא בעיקר כמחלת מעיים יחסית שפירה.
  • בעולם המערבי: מופיע בעיקר אצל חולים עם דיכוי חיסוני קשה (כמו מקבלי כימותרפיה או השתלת מח עצם), שם הוא יכול לגרום ל-Hyperinfection Syndrome — מחלה חמורה ומסכנת חיים.
2. Candida (קנדידה — פטרייה):
  • בחולים מדוכאי חיסון: גורמת למחלה פולשנית וחמורה.
  • באנשים בריאים: מתבטאת בעיקר כ-Candidal Oropharyngeal Flora — גדילת יתר מקומית ושפירה.
---

מסקנה

הפרזיטולוגיה והמיקולוגיה הן דוגמאות מצוינות לעיקרון זה: אותו פתוגן, תמונות קליניות שונות לחלוטין, בהתאם ל-setting ולמצב חיסוני. זוהי תמה מרכזית שתחזור לאורך כל הדיון במחלות זיהומיות.

---

7

השפעת הקשר קליני על פתופיזיולוגיה ואבחנה

19:50 — 21:30 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הקשר הקליני: הגדרות שונות, חולים שונים

אותה מחלה יכולה להתבטא, להיות מאובחנת ולדרוש טיפול שונה לחלוטין בהתאם להקשר הקליני-חברתי של החולה. אין לנתק את הפתופיזיולוגיה מהסביבה שבה נמצא החולה.

הגורמים המשפיעים על ניהול המחלה:

    • מדינת עולם שלישי לעומת עולם ראשון — אותה חולה עם אותה מחלה תקבל טיפול שונה לחלוטין בהתאם לסביבה הרפואית הזמינה.
    • הגירה ומהגרי עבודה — תופעה נפוצה היום היא חולים שנדבקו בסטינג של עולם שלישי (שחפת, מלריה, טפילים מסוגים שונים) אך מטופלים בסטינג של עולם ראשון.
    • מצב מערכת החיסון — חולה מדוכא חיסונית יציג תמונה קלינית שונה לחלוטין מחולה עם מערכת חיסון תקינה.
    • חשיפה חוזרת (מטייל חוזר) — אדם עם חשיפה קודמת למחלה מפתח חסינות חלקית, ולכן מצבו הקליני עשוי להיות שונה ממי שנדבק לראשונה.
חשוב: כל הפרמטרים הללו — מוצא גיאוגרפי, סטאטוס חיסוני, היסטוריית חשיפה, והקשר חברתי-כלכלי — חייבים להילקח בחשבון בעת ניתוח הפתופיזיולוגיה של מחלה זיהומית כלשהי. הכרה בגורמים אלה היא חלק בסיסי ביכולת הקלינית לראות את החולה כמכלול.

---

8

מבנה לימוד מחלה זיהומית — סקירה כללית

21:30 — 22:40 ~1.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

המבנה הכללי של לימוד מחלה זיהומית כולל ארבעה מרכיבים עיקריים:

    • Pathogens — הפתוגן הגורם למחלה
    • Pathogenesis — מנגנון התפתחות המחלה
    • Prevention — מניעה (פרסונלית ובריאות ציבור)
    • Treatment — טיפול תרופתי
נושא ה-Prevention כולל שני מישורים: מניעה אישית ומניעה בתחום בריאות הציבור (נלמד לעומק בקורסי אפידמיולוגיה). תחום החיסונים הוא חלק מרכזי במניעה, אך נמצא כיום בלחץ ציבורי קשה — משבר הקורונה הוביל לאובדן אמון ציבורי, שתוצאותיו ניכרות בעלייה בחצבת, בפוליו, ובירידה בכיסויי חיסון.

תחום ה-Treatment מכסה:

  • אנטי-ויראלים (Antivirals)
  • אנטיביוטיקה (Antibiotics) — יינתן כיסוי נרחב בהמשך הקורס
  • אנטי-פונגלים (Antifungals) — בחלק המיקולוגיה
  • אנטי-פרוטוזואלים (Antiprotozoals) — בחלק הפרזיטולוגיה
---

2. Pandemics כאירועים היסטוריים ומדעיים

9

פנדמיות כאירועים היסטוריים ומדעיים מרכזיים

22:40 — 23:10 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

פנדמיות הן אירועים היסטוריים ומדעיים מרכזיים שעיצבו את התפיסה של המחלה הזיהומית. למעשה, התפיסה המודרנית של מחלות זיהומיות נוצרה במידה רבה בזכות פנדמיות שהתרחשו לאורך ההיסטוריה.

קיים גרף המציג פנדמיות מהעת העתיקה ועד ימינו, כאשר גודל העיגולים בגרף מקורל (באופן לא חד-ערכי בחלק הישן יותר, ובאופן ברור יותר בחלק המודרני) עם מספר הנפטרים מכל פנדמיה.

---

10

היסטוריה של פנדמיות והשוואת תמותה

23:10 — 24:30 ~1.3 min צפה בהרצאה ▶
slide slide

האינפוגרפיק "History of Pandemics" מציג את הפנדמיות לאורך ההיסטוריה, כאשר גודל העיגולים מייצג את מספר מקרי המוות מכל פנדמיה.

הפנדמיה המשמעותית ביותר מבחינת תמותה היא המוות השחור (Black Death / Bubonic Plague, 1347–1351) עם כ-200 מיליון מתים. פנדמיה זו שינתה את התפיסה הכוללת לגבי מחלות זיהומיות.

להשוואה בין הפנדמיות הבולטות:

    • Black Death (דבר בובוני) — ~200 מיליון מתים
    • Smallpox (אבעבועות שחורות) — ~56 מיליון
    • Spanish Flu (שפעת ספרדית, 1918–1919) — ~40–50 מיליון (וזוהי כנראה הערכת חסר)
    • HIV/AIDS — ~25–35 מיליון (עדיין פעיל)
    • COVID-19 — ~6.9 מיליון (נכון לנתוני הגרף, עד ~2025)
COVID-19, למרות השפעתו הגלובלית, אינו נחשב לפנדמיה בעלת תמותה עצומה בהשוואה לאירועים היסטוריים קודמים כמו השפעת הספרדית. הגרף מכסה תקופה פחות או יותר מתחילת הספירה, אם כי ידוע שפנדמיות התרחשו גם לפני כן.

---

11

מגפות בהיסטוריה ובעיות דיאגנוסטיקה של COVID-19

24:30 — 25:40 ~1.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מגפות בהיסטוריה ושאלת הדיאגנוסטיקה של COVID-19

השקף מציג את "History of Pandemics" — ציר זמן ויזואלי של מגפות לאורך ההיסטוריה, כאשר גודל כל "כדור" מייצג את מספר הנפטרים. המגפות הגדולות ביותר הן:

    • Black Death (Bubonic Plague) 1347–1351 — כ-200 מיליון מתים
    • Smallpox 1520 — כ-56 מיליון מתים
    • Spanish Flu 1918–1919 — כ-40–50 מיליון מתים
    • HIV/AIDS 1981–עד היום — כ-25–35 מיליון מתים
    • COVID-19 2019–2022 — כ-6.9 מיליון מתים (נתון רשמי)
---

COVID-19 כמגפה הראשונה שאובחנה בצורה נרחבת במיוחד

COVID-19 היא המגפה הראשונה בהיסטוריה שאובחנה בהיקף חסר תקדים. אחת הסיבות לכך היא הפיתוח המהיר של בדיקות PCR והקמת מעבדות ייעודיות — בישראל, מעבדת הקורונה הראשונה הוקמה בתחילת המגפה.

חשוב לגבי פרשנות הנתונים: ישנה בעיה של over-diagnosis (אבחון יתר) של COVID-19. הסיבה לכך:

  • וירוס ה-SARS-CoV-2 נשאר ניתן לגילוי ב-PCR בריר ובאף עד כשלושה חודשים לאחר ההדבקה.
  • בתקופת המגפה, כל חולה שנכנס לאשפוז עבר בדיקת PCR, ואם יצאה חיובית — תועד כ"חולה קוביד", גם אם הסיבה האמיתית לאשפוז הייתה שונה.
  • ברוב החורפות, אנשים חווים מספר זיהומים ויראליים נשימתיים (respiratory viruses) — הבחנה בין מחלה מ-COVID לבין מחלה עם COVID אינה פשוטה.
לפיכך, הקשר בין מספר המקרים המדווחים לבין התחלואה האמיתית מ-COVID-19 אינו ודאי, ונושא זה יידון בהמשך בחלק הדיאגנוסטיקה ובהקשר של Postulates של Koch.

---

הקדמה היסטורית להבנת מחלות זיהומיות

לפני שהחלו להבין שמחלות נגרמות מגורמים חיצוניים (external agents), ההנחה הרווחת הייתה שמחלות נובעות מחוסר איזון פנימי בגוף — תפיסה שתישבר עם התפתחות המיקרוביולוגיה המודרנית.

---

3. תאוריות היסטוריות של מחלות זיהומיות

12

תורת ארבעת המרות — רקע היסטורי למחלות זיהומיות

25:40 — 28:40 ~3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הרקע ההיסטורי: תפיסת המחלה כחוסר איזון פנימי

עד המאה ה-14 וה-15, לא היה קיים הקונספט של מיקרואורגניזם כגורם מחלה. המחלה נתפסה כחוסר איזון פנימי בגוף — ולא כתוצאה של גורם חיצוני.

תיאוריית ארבעת המרות (Four Humors / De Quatre Humeurs)

התפיסה המרכזית של הרפואה העתיקה הייתה תורת ארבעת המרות, שבה כל נוזל גוף מקושר ליסוד טבע:

slide
    • מרה צהובה (Yellow Bile) — מקושרת לאש (Fire), חם ויבש
    • דם (Blood) — מקושר לאוויר (Air), חם ולח
    • מרה שחורה (Black Bile) — מקושרת לאדמה (Earth), קר ויבש
    • ליחה / פלגמה (Phlegm) — מקושרת למים (Water), קר ולח
המחלה הוגדרה כאי-איזון בין ארבעת המרות הללו.

טיפולים שנבעו מהתפיסה הזו

  • עודף דם → הקזת דם (פלבוטומיה) כטיפול עיקרי
  • עודף נוזלים אחרים → מתשלשלים ואמצעים אחרים להחזרת האיזון
כל מטרת הרופא הייתה להחזיר את הגוף לאיזון בין המרות.

השפעה על השפה והתרבות עד היום

המושגים מתורת המרות נותרו בשפה המודרנית:

  • מלנכולי — נגזר ממרה שחורה (melan = שחור, cholē = מרה)
  • פלגמטי — נגזר מפלגמה (Phlegm)
תפיסה זו עיצבה את הרפואה במשך דורות, והשפיעה גם על אפיון האופי האנושי לפי ה"חוסר איזון" של כל אדם.

טיפ קליני: הקונספט של חם/קר/לח/יבש עדיין מהווה בסיס לרפואה הסינית ורפואה משלימה רבה עד היום.

---

13

מגבלות הידע הרפואי ומחלות זיהומיות לא מאובחנות

28:40 — 30:00 ~1.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

המגבלות של הידע הרפואי הנוכחי לגבי מחלות זיהומיות

מחלות זיהומיות רבות מפוספסות בגלל מגבלות הידע הרפואי בזמן נתון. דוגמה קלאסית לכך היא כיב פפטי (אולקוס): עד שנות ה-80 של המאה ה-20, אולקוס נחשב למחלה פסיכוסומטית — תוצאה של אישיות שאפתנית ולחוצה עם עודף חומצה קיבה. כיום ידוע ש-85% ממקרי כיב התריסריון (duodenal ulcer) נגרמים על ידי החיידק Helicobacter pylori.

---

שאלה פתוחה: מחלות "פסיכולוגיות" כמחלות זיהומיות לא מאובחנות?

ייתכן שגם כיום ישנן מחלות שמסווגות כפסיכולוגיות או תפקודיות, אך למעשה יש להן מחולל זיהומי שטרם התגלה. מחלות כגון:

    • Chronic Fatigue Syndrome (תסמונת עייפות כרונית)
    • Fibromyalgia (פיברומיאלגיה)
    • Irritable Bowel Syndrome — IBS (תסמונת המעי הרגיז)
מחלות אלו טופלות לעיתים בנגזרות של תרופות פסיכיאטריות, אך לא ברור אם ההשפעה מתווכת דרך מנגנון פסיכולוגי, שינוי במיקרוביום, או מנגנון אחר לחלוטין.

חשוב: גישה מדעית פתוחה היא קריטית — הגילוי של H. pylori (על ידי מרשל ווורן, שזכו בפרס נובל) הוא תמרור אזהרה שמזכיר כי הפרדיגמה הרפואית יכולה להשתנות לחלוטין. ייתכן שמחלות שנחשבות כיום "פונקציונליות" יתגלה שיש להן רקע זיהומי.

---

14

הדבר, Yersinia pestis ושינוי פרדיגמה

30:00 — 30:40 ~40 sec צפה בהרצאה ▶

![slide]()

מגפת הBlack Death (המוות השחור) במאה ה-14 השמידה בין מחצית לשני שלישים מאוכלוסיית אירופה. המחולל של מגפה זו הוא החיידק Yersinia pestis, השייך למשפחה Enterobacteriaceae — אותה משפחה הכוללת גם את E. coli, Klebsiella ואחרים.

אירוע קטסטרופלי זה היווה נקודת מפנה היסטורית בתפיסת המחלה הזיהומית — הוא התחיל את השינוי הפרדיגמטי לעבר הבנה שמחלות נגרמות על-ידי גורמים מיקרוביאליים ספציפיים. בסמוך לתקופה זו הופיע גם The Pox (אבעבועות), שהוזכר כשלב ההיסטורי הבא בהתפתחות המיקרוביולוגיה הקלינית.

---

15

הסיפיליס והמשבר הרפואי ההיסטורי

30:40 — 32:10 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

הרקע ההיסטורי לשינוי הפרדיגמה בהבנת מחלות זיהומיות כולל שני אירועים מכוננים: מגפת הדבר, ולאחריה — הופעת ה-"pox", שאינה אחרת מאשר עגבת (Syphilis).

הסיפיליס הגיע לאירופה כחלק מה-Columbian Exchange — תהליך ההחלפה הביולוגית בין העולם הישן לעולם החדש בעקבות מסעות קולומבוס. קולומבוס הביא לאמריקה מחלות שהשמידו כמחצית מהאוכלוסייה הילידית, ובתמורה הוחזרו לאירופה מחלות שלא הכירה קודם — ובהן הסיפיליס.

על פי ההיסטוריה, אחד המלחים לשעבר בצי הפורטוגלי הפך לשכיר חרב בצבא הצרפתי באיטליה, והיה הראשון שהביא את הסיפיליס לאירופה.

במופעו הראשוני, הסיפיליס היה מחלה קטלנית בעלת תמונה קלינית חמורה שדמתה למגפת הדבר — ומכאן שמו "the pox" (= הדפוקס). כיום הסיפיליס נדיר כגורם מוות, אך שכיחותו הולכת וגוברת. דרך ההעברה העיקרית היא מגע מיני, ודרך משנית היא מטרנה-פטלית (העברה מאם לעובר).

השילוב של שתי מגפות — הדבר והסיפיליס — יצר את המשבר הרפואי הגדול ביותר באירופה של ימי הביניים המאוחרים, ושימש זרז לשינוי הפרדיגמה ברפואה לגבי הבנת מחלות זיהומיות.

---

16

תאוריית המיאזמה לפני המגפה השחורה

32:10 — 32:40 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

המגפה ("The plague") מהווה נקודת מפנה מרכזית בהיסטוריה של הרפואה. לפני המגפה (Pre-1347), שלטה תאוריית ה-Miasma — האמונה שמחלות נגרמות מחוסר איזון פנימי בגוף, ומועברות דרך "אוויר רע". המונח מלריה עצמו נגזר מהאיטלקית: mal air — אוויר רע — ומשקף תפיסה זו. לא הייתה הבנה שמחלות נגרמות על ידי חיידקים או גורמים זיהומיים ספציפיים. עם בוא המגפה (דבר) והסיפיליס, משהו השתנה — החל תהליך של שינוי תפיסתי שהוביל בסופו של דבר להבנה המודרנית של מחלות זיהומיות.

---

17

המגפה השחורה ועלייתה של Germ Theory

32:40 — 33:50 ~1.2 min צפה בהרצאה ▶
slide slide

## "המגפה" כנקודת מפנה היסטורית

המגפה השחורה (Black Death) יצרה שאלות שלא ניתן היה לענות עליהן במסגרת הידע הרפואי הקיים (תיאוריות ה-Miasma וה-Humors):

    • כיצד ניתן להסביר שמספר כה גדול של אנשים חולה בו-זמנית?
    • כיצד מחלה עוברת בתוך משפחות מאדם לאדם?
    • כיצד רופא שבא לטפל חולה גם הוא — דבר שלא הסתדר עם התיאוריות הקיימות?

משבר האמונה והידע (Crisis of Faith & Knowledge)

העולם הנוצרי של ימי הביניים ראה במחלות עונש אלוהי. מות ילדים ואנשים תמימים בהמוניהם יצר משבר אמונה עמוק שהוביל לתחילת החילוניות. משבר זה שבר את המסגרת הפרדיגמטית הישנה ופתח את הדרך להסברים חדשים.

Germ Theory — תולדת המשבר

מתוך השבר הזה צמחה ה-Germ Theory (תורת הנבט), שהיא הבסיס למחלות זיהומיות כפי שמבינים אותן כיום. הקונספט של "גרם" (חיידק/גורם מחלה) לא היה קיים כלל לפני כן. ה-Germ Theory התגבשה בעיקר לאחר שנות ה-1800 עם פיתוח המיקרוסקופ וזיהוי מיקרואורגניזמים כגורמי מחלה.

---

4. Paradigm Shifts היסטוריים — Syphilis וחדשות

18

סיפיליס כפרדיגמה להיסטוריה של מחלות מדבקות

33:50 — 34:20 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

סיפיליס מוצג כדוגמה קלאסית ל-"paradigm shift" בתולדות הרפואה. השם "סיפיליס" הומצא על ידי Girolamo Fracastoro (פרקסטורו), משורר ורופא מוורונה — עיר שהייתה בתקופתו מרכז חשוב להוראת הרפואה. Fracastoro כתב את הפואמה הידועה Syphilis sive Morbus Gallicus (המוצגת בשקופית), שבה הוא גם נתן למחלה את שמה.

חשיבותו ההיסטורית של Fracastoro: עוד בתקופה שבה לא הייתה הבנה מדעית של מחלות מדבקות, הוא כבר הכיר בכך שסיפיליס היא מחלה מדבקת (contagious disease). תובנה זו הייתה חלוצית ומהוה את הבסיס למהפכת ה-"paradigm shift" שסיפיליס מייצגת.

---

19

סיפיליס כדוגמה לשינוי פרדיגמה היסטורי

34:20 — 35:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

עגבת (Syphilis) שימשת כדוגמה היסטורית קלאסית ל"שינוי פרדיגמה" (paradigm shift) בהבנת מחלות זיהומיות.

בתקופה שבין המאות ה-15 ל-17, הסיפיליס כונה Morbus Gallicus — "המחלה הצרפתית" — שכן הוא הגיע לאיטליה עם שכירי חרב צרפתיים. לכל מחנה צבאי הייתה נלווית קבוצת זונות, ובאמצעות יחסי מין המחלה התפשטה ממקום למקום.

ההסבר הראשוני לתופעה היה Divina Ultio — "עונש אלוקי" (Divine Curse). כלומר, המחלה לא הובנה כגורם ביולוגי אלא כעונש מאת האל על חטאים מיניים. פרדיגמה זו שלטה בהבנת המחלה במשך מאות שנים, עד שהחלה להתחולל תפיסה מדעית חדשה.

---

20

עגבת כדוגמה לשינוי פרדיגמה היסטורי

35:00 — 35:40 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## עגבת (Syphilis) כפרדיגמה לשינוי פרדיגמה רפואית

השקופית מציגה שני שלבים היסטוריים בהבנת עגבת:

    • "הקללה האלוהית" (המאות 15–17) — העגבת הוגדרה כ-Morbus Gallicus – Divina Ultio ("המחלה הצרפתית – נקמה אלוהית"), ונתפסה כעונש מן השמיים.
    • "הספק הגדול וכספית" (המאות 18–19) — התעורר ספק אם מדובר ב-miasma ("אוויר רע") או ב-Contagium Vivum (גורם חי מדבק).
---

ההבנה שהעגבת אינה עונש אלוהי צמחה ממספר תצפיות קליניות:

  • ילדים נדבקו מאימותיהם — תופעה שסתרה את ההסבר המוסרי-דתי.
  • תקופה לטנטית (Latent Period) — לעגבת יש שלב סמוי שבו החולה מפסיק להדביק, מה שיצר בלבול ומשבר תיאורטי גדול.
  • טיפול חיצוני עובד — גילוי שניתן לטפל במחלה מבחוץ סתר את תפיסת האיזון הפנימי (Humoral Theory). הטיפול הראשון שנמצא יעיל היה כספית (Mercury), שהייתה רעילה מאוד אך הוכיחה שמחלה ניתנת לריפוי על-ידי חומר חיצוני — ולא רק על-ידי שיקום האיזון הפנימי של הגוף.
מגמה זו הובילה בסופו של דבר לזיהוי הפתוגן עצמו ולפיתוח האנטיביוטיקה הראשונה.

---

21

עגבת כפרדיגמה של שינוי תפיסתי היסטורי

35:40 — 36:40 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

עגבת (Syphilis) שימשה כדוגמה קלאסית ל"paradigm shift" בתפיסת המחלות לאורך ההיסטוריה. השקופית מציגה שלושה שלבים בהתפתחות הגישה לטיפול ולהבנת המחלה:

    • The Divine Curse (15th–17th C.) — המחלה נתפסה כעונש אלוהי ("Morbus Gallicus – Divina Ultio"), וטיפול רוחני-דתי היה הנורמה.
    • The Great Doubt & Mercury (18th–19th C.) — עלו שאלות לגבי מנגנון ההדבקה (Miasma? Contagium Vivum?), וכספית (Mercury) שימשה כטיפול.
    • The Magic Bullet – Early 20th C. — זיהוי הפתוגן ופיתוח Salvarsan 606 כתרופה הראשונה ("Magic Bullet"), עוד לפני הפניצילין.
עגבת נחשבה בזמנה למחלה מחרידה ומשבשת תפקוד (debilitating) בעיקר בשל השלב השלישי (neurosyphilis) — שלב נוירולוגי הגורם לדמנציה. עגבת הייתה הסיבה המספר אחת לדמנציה בתקופות מסוימות.

דמויות היסטוריות ידועות שנחשבות כסובלות מעגבת: בטהובן (חירשותו מיוחסת לעגבת), נפוליאון, הנרי השמיני (הנגע הכרוני ברגלו). Salvarsan 606 פותח עבור עגבת, ולא הפניצילין — שהגיע רק מאוחר יותר.

> הערה היסטורית: השם "Syphilis" הומצא על ידי Fracastoro, אותו רופא/משורר שגם טבע לראשונה את המושג "contagium vivum" (גורם מדבק חי).

---

22

Syphilis כדוגמה ל-Paradigm Shift היסטורי

36:40 — 37:10 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

עגבת (Syphilis) משמשת כדוגמה היסטורית קלאסית ל-"paradigm shift" ברפואה. האיש שטבע את השם "Syphilis" הוא גם זה שהמציא את מושג ה-Germ — כלומר, את הקונספט שמחלות נגרמות על ידי "זרעים קטנים" (גורמים זעירים) שעוברים בין אנשים.

חשוב להדגיש: בתקופה זו לא היה מיקרוסקופ, ולכן אותם גורמים מחלה לא נראו בעין. ההבנה שמשהו בלתי נראה יכול לעבור מאדם לאדם ולגרום למחלה — הייתה תפיסה מהפכנית לחלוטין.

---

5. עיצוב המדע המיקרוביולוגי — Golden Age

23

"Golden Age of Microbiology" — ציר זמן תורת הנבט

37:10 — 37:50 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

ציר הזמן של התפתחות תורת הנבט (Germ Theory) מתחיל ב-Fracastoro, שכתב על עגבת (Syphilis) — מחלה שלא ראה בעיניו, אך הסיק מניתוח לוגי שאינה יכולה לנבוע מאיזון גופני (Humoral Balance) ולכן חייבת להיות מדבקת. ציר הזמן מסתיים, בהתאם לנקודת המבט, עם גילוי הפניצילין על ידי Fleming ב-1929.

התקופה שבין הגילויים המכוננים הללו מכונה "Golden Age of Microbiology" — עידן שבו השתרשה לראשונה ההבנה שמחלות נגרמות על ידי מיקרואורגניזמים. מדע המיקרוביולוגיה הוא מדע צעיר יחסית — עיקר התשתית שלו נבנתה במהלך המאות ה-18 וה-19.

---

24

פרדיגמת הפתוגן, פתוגנזה, מניעה וטיפול

37:50 — 38:20 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

השקף מציג את הפרדיגמה הבסיסית של מיקרוביולוגיה קלינית ומחלות זיהומיות, המחולקת לארבעה עמודים מרכזיים:

    • Pathogens — הגורמים המחוללים (חיידקים, וירוסים, פטריות, טפילים ועוד)
    • Pathogenesis — מנגנון הפגיעה של הפתוגן ברקמות הגוף
    • Prevention — מניעה, לרבות חיסונים וצעדי בריאות הציבור
    • Treatment — טיפול, לרבות תרופות, נוגדנים ועירויים
פרדיגמה זו — פתוגן, פתוגנזה, מניעה וטיפול — היא המסגרת המנחה ללימוד כל מחלה זיהומית לאורך הקורס.

הערה היסטורית: בעבר, המניעה והטיפול היו לעיתים קרובות שזורים זה בזה. הטיפולים הראשונים שניתנו למחלות זיהומיות היו לרוב סרום של מחלימים — כלומר, העברת נוגדנים ממי שהחלים מהמחלה למי שחלה בה — שהווה בעצם סוג של חיסון פסיבי.

---

25

האבות המייסדים של המיקרוביולוגיה — סקירה היסטורית

38:20 — 42:50 ~4.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## האבות המייסדים של המיקרוביולוגיה — סקירה היסטורית

התפתחות המיקרוביולוגיה עברה מספר שלבים מרכזיים, כל אחד תרם לפרדיגמה הבאה:

---

שלב 1 — גילוי המיקרואורגניזמים

  • Antonie van Leeuwenhoek — גילה את המיקרוסקופ. לא היה מדען בהכשרתו אלא סוחר שהתעניין באופטיקה. ללא המיקרוסקופ, לא הייתה אפשרות לזהות פתוגן כפתוגן.
  • Robert Hooke (בריטי) — טבע את המושג "animalcules" (= "חיות קטנות"), תיאור ראשוני של מיקרואורגניזמים.
---

שלב 2 — הקשר בין פתוגן למחלה

  • Louis Pasteur — גילה פתוגנים שגרמו למחלות המשמעותיות ביותר בעידן ההוא, והמציא חיסונים. בין הישגיו: טיפול בילד שנשכו כלב שוטה באמצעות חיסון סביל נגד כלבת (rabies).
  • Robert Koch — עסק בפתוגנזה ובקביעת הקשר הסיבתי בין מיקרואורגניזם ספציפי למחלה ספציפית (יסודות ה-Koch's Postulates).
---

שלב 3 — מניעה: היגיינה, חיסונים ועצירת ההעברה

  • Edward Jenner — המציא את עיקרון החיסון; נתן טיפול נגד Smallpox (אבעבועות שחורות) באמצעות חומר מפרה — מכאן נגזר המושג "vaccine" (מלטינית: vacca = פרה).
  • Ignaz Semmelweis — המציא את עיקרון ההיגיינה הרפואית. זיהה שסטודנטים לרפואה שעברו ישירות מחדר נתיחות ליולדות גרמו לתמותה גבוהה מקדחת הילדות (Childbed Fever). המליץ על שטיפת ידיים — הוריד את התמותה בצורה דרמטית, אך לא זכה לאמון הקהילה המדעית בחייו.
  • Joseph Lister — המציא את Antisepsis בתוך הניתוח. זיהה שניתן להפחית זיהומים פוסט-ניתוחיים על-ידי שימוש בחומצה קרבולית. על שמו: Listeria, Listerine.
  • John Snow — (נלמד בהרחבה בקורס אפידמיולוגיה) זיהה בלונדון שמשאבות מים מסוימות גרמו לתמותה של שכונות שלמות — הבסיס להבנת transmission אופקי (horizontal transmission) של מחלות זיהומיות.
---

שלב 4 — טיפול: כימותרפיה ואנטיביוטיקה

  • Paul Ehrlich — המציא את Salvarsan (תרופה לעגבת — הטיפול הכימי הראשון ממוקד), וגילה תרכובות נוספות כגון lysozyme. הוצע לו להיות הנשיא הראשון של ישראל (במקום וייצמן), אך סירב. נחשב למדען יוצא דופן.
  • Alexander Fleming — גילה במקרה את ה-Penicillin (כאשר עובש זיהם צלחת בקטריה). חשוב לציין: הגילוי המקרי חשוב פחות מהבידוד הכימי של המולקולה הפעילה — הכימאים שבידדו את הפניצילין ואפשרו את ייצורו הם שהפכו את הגילוי לתרופה אמיתית.
---

חשוב: ההתפתחות ההיסטורית של המיקרוביולוגיה עוקבת אחר פרדיגמה ברורה: גילוי → הבנת הקשר → מניעה → טיפול. הבנת הרצף הזה עוזרת לארגן את ההיסטוריה של הדיסציפלינה.

---

26

הפרכת תיאוריית היצירה הספונטנית — פסטר ורדי

42:50 — 44:30 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הפרכת תיאוריית "היצירה הספונטנית" (Spontaneous Generation)

תיאוריית ה-Spontaneous Generation טענה שפתוגנים ואורגניזמים נוצרים מתוך החומר המת עצמו — כלומר, שהזיהום הוא תהליך פנימי של החומר ולא מגיע ממקור חיצוני.

הניסויים שהפריכו את התיאוריה:

    • רדי (Redi) — ניסוי הבשר והרימות: היווצרות רימות על בשר נחשבה תהליך פנימי של הבשר. רדי הוכיח שכאשר הבשר נסגר ומוגן מזבובים — אין רימות. המסקנה: הטפילים מגיעים מבחוץ ולא נוצרים מהחומר עצמו.
    • פסטר (Pasteur) — ניסוי הקנקן הצווארי (Swan-neck flask): ניסוי זה נחשב להישג המשמעותי ביותר בתחום. פסטר הראה שגידול חיידקים בנוזל מתרחש רק כאשר מאפשרים לחיידקים להיכנס מבחוץ דרך צוואר הקנקן. כל עוד הקנקן סגור, אין גדילה — מה שמוכיח שהחיידקים לא נוצרים ספונטנית מתוך הנוזל.
השלכות מעשיות: מתוך תובנות אלו נולדו תהליכי העיקור (sterilization) והפסטור (pasteurization) — ששמם נגזר מפסטר עצמו.

הקשר לפתוגנזה: שלב זה מייצג הבנה בסיסית שהפתוגן הוא גורם חיצוני. המעבר לשלב הבא בהיסטוריה של המיקרוביולוגיה הוא המעבר מהבנת הפתוגן עצמו להבנת הפתוגנזה — כלומר, כיצד הפתוגן גורם למחלה במאכסן (host).

---

27

פוסטולטים של כוך — עקרונות ומגבלות עדכניות

44:30 — 48:50 ~4.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

הפוסטולטים של כוך (Koch's Postulates) — עקרונות ומגבלות

עקרונות הפוסטולטים

הפוסטולטים של כוך מגדירים את הקשר הסיבתי בין פתוגן למחלה, ומהווים אקסיומות יסוד במיקרוביולוגיה. בהפשטה, הם אומרים:

    • בחיה בריאה — לא מזוהה פתוגן.
    • בחיה חולה — הפתוגן מזוהה בדם/ברקמה.
    • הפתוגן מבודד ומגודל בתרבית.
    • הפתוגן מוחדר לחיה בריאה — והחיה מפתחת את המחלה.
    • הפתוגן מבודד שוב מאותה חיה חולה — ומזוהה כזהה לפתוגן המקורי.
הפוסטולטים שימשו בסיס לגילויים היסטוריים מכוננים: כוך ופסטר גילו את גורמי הכולרה, האנתרקס ועוד. הנסן, שגילה את הצרעת, יישם עקרון דומה. Marshall, חוקר ההליקובקטר פילורי, שתה בעצמו תרבית של Helicobacter pylori כדי להוכיח את הקשר הסיבתי לכיב פפטי.

---

מגבלות הפוסטולטים — ביקורת עדכנית

הפוסטולטים של כוך מהווים פישוט יתר משמעותי של הקשר בין פתוגן למאחסן, ומספר בעיות מרכזיות מעמידות אותם בסימן שאלה:

    • פתוגנים שלא ניתן לגדל בתרבית — חלק גדול מהפתוגנים הידועים אינם גדלים במדיה מיקרוביולוגית סטנדרטית, ולכן לא ניתן לבודד אותם בשיטה הקלאסית.
    • אי-זיהוי המחולל ברוב מקרי הדלקת ריאות — דלקת ריאות היא המחלה הזיהומית השכיחה ביותר בכל הגילאים. ב-80% מהמקרים — לא מזוהה המחולל הספציפי. בתרבית ליחה מתקבלת אוכלוסייה מעורבת של חיידקי מערכת הנשימה. רק לעיתים נדירות Streptococcus pneumoniae גדל מהדם ומאפשר ייחוס סיבתי ברור.
    • השוואה לדרכי השתן — בשונה מכך, בזיהומי דרכי השתן אצל נשים צעירות — כ-80% מהמקרים נגרמים על-ידי E. coli, וניתן לייחוס סיבתי ברור, ולכן לעיתים אף אין צורך לשלוח תרבית.
    • נוכחות פתוגן ≠ מחלה — נוכחות מיקרואורגניזם אינה מוכיחה שהוא הגורם למחלה. ככל שהאבחון המולקולרי (PCR ושיטות מולקולריות) מתפתח, בעיה זו מחריפה — מזוהים פתוגנים רבים באנשים בריאים לחלוטין.
דוגמה: פתוגן מסוים עשוי להימצא ב-80% מהאוכלוסייה הבריאה — מה שהופך את הייחוס הסיבתי לבלתי אפשרי בלי ידע על עומסי פתוגן (viral/bacterial load) ועל הקשר לסימפטומים.

---

חשוב: הפוסטולטים של כוך היו נקודת המוצא של המיקרוביולוגיה הקלינית כמקצוע, אך כיום ברור שהם אינם מספקים להסבר הקשר המורכב בין פתוגן למאחסן. הדיון בפתוגנזה ברזולוציה גבוהה יותר יימשך בהמשך השיעור.

---

6. Co-evolution והמודל הכללי של זיהומים

28

Co-evolution של האדם והפתוגנים — עקרונות בסיסיים

48:50 — 52:50 ~4 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מחלות זיהומיות כ-Co-evolution מתמשך בין האדם לפתוגנים

הקשר בין בני האדם לפתוגנים הוא תהליך co-evolution ממושך, שהחל עוד לפני שהמין האנושי הגיע לצורתו הנוכחית. פתוגנים ובני אדם "רצים יחד" לאורך מיליוני שנים, ומשתנים זה בתגובה לזה — הפתוגנים "מכירים" את המערכת האנושית לעומק.

עיקרון אבולוציוני מרכזי: מטרתו של פתוגן אינה להרוג את המאחסן (host) שלו. ברמה של ה-selfish gene, פתוגן שמסיים את חיי המאחסן — מסיים גם את עצמו. לכן, פתוגנים שנטו להרוג את ה-host שלהם נכחדו עם הזמן.

דוגמה: אבולה אבולה מהווה דוגמה לפתוגן שאינו "מוצלח" אבולוציונית:

    • הוא גורם לתמותה גבוהה לפני שמתרחש transmission משמעותי.
    • לפני ההכרזה של ה-WHO, התפרצויות האבולה היו קטנות ו-self-limiting בדיוק מסיבה זו.
    • מבחינה אבולוציונית — זהו פתוגן "לא מוצלח".
פתוגנים "מוצלחים" אבולוציונית הם אלה הגורמים לרוב המחלות הזיהומיות הנפוצות: הם אינם הורגים את ה-host (לרוב), ובכך מצליחים להמשיך להתפשט ולהתקיים לאורך זמן. כ-80% מהגורמים המחלות הזיהומיות הנפוצות הם קבוצה מוגדרת יחסית של פתוגנים — אלה שמצאו את האיזון הנכון בין פתוגניות לבין הישרדות.

מכאן נובע הקונספט הבסיסי של פתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות, שיפותח בהמשך הסקציה לפירוט מעמיק יותר.

---

29

לא כל מפגשי פתוגן-מאחסן שווים

52:50 — 53:50 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## לא כל תוצאות המפגש בין פתוגן למאחסן זהות

עקרון מרכזי בפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות: תוצאות המפגש בין פתוגן למאחסן (host-pathogen encounter) אינן אחידות — לא כל מגע מסתיים במחלה.

ההסתייגות מפוסטולטים של Koch היא לא רק טכנית (כגון חוסר יכולת גידול בתרבית), אלא מהותית: הקשר בין מחולל מחלה למאחסן מורכב בהרבה מהמודל הליניארי שהציג Koch. Koch פיתח את הפוסטולטים שלו עם פתוגנים "קשוחים" במיוחד — כגון Bacillus anthracis (אנתרקס) ו-Vibrio cholerae (כולרה) — שהם מיקרואורגניזמים אגרסיביים במיוחד.

לעומת זאת, רוב המיקרואורגניזמים שנלמדים בקורס זה הם חלק מהמיקרוביום הנורמלי שלנו — הם מתגוררים עלינו או בתוכנו בשלב כלשהו של החיים, ולרוב אינם הורגים את המאחסן. זוהי למעשה אסטרטגיה אבולוציונית מוצלחת: פתוגן שנשאר בחיים יחד עם המאחסן שלו שורד טוב יותר מפתוגן שהורג אותו.

מכאן עולה הצורך בהבנת הקונספט של Biologic Response Gradient — שייסקר בהמשך.

---

30

מודל האייסברג וגרדיאנט התגובה לפתוגן

53:50 — 56:00 ~2.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הגרדיאנט הביולוגי של תגובה לפתוגן — מודל האייסברג

עיקרון האייסברג במחלות זיהומיות

כל מפגש בין פתוגן למאחסן (host) כולל בתוכו ספקטרום של תוצאות אפשריות. החלק הגדול ביותר של כל אינטראקציה כזו הוא תת-קליני — כלומר, אינו מתבטא כמחלה גלויה. זהו הבסיס של מושגים מוכרים:

    • Commensalism — דו-קיום ניטרלי בין פתוגן פוטנציאלי לאדם
    • Colonization — התיישבות הפתוגן על/בגוף ללא נזק ממשי
    • Subclinical infection — זיהום ללא ביטוי קליני מובהק
רק החלק העליון של האייסברג מייצג מחלה קלינית — וזה נכון אפילו עבור פתוגנים אגרסיביים ביותר כגון Ebola ו-Anthrax. ב-serosurveilance באזורים שהיה בהם אבולה נמצאו אנשים עם נוגדנים חיוביים שמעולם לא פיתחו מחלה.

הגרדיאנט בתוך המחלה עצמה

גם בקרב אלו שכן מפתחים מחלה קלינית, קיים גרדיאנט של חומרה — מחלה קלה ועד מצב קריטי/כמעט מוות. מה שקובע את המיקום על הגרדיאנט הזה הוא ה-Host-Pathogen Interaction, ובפרט הגורמים הבאים:

    • Infectious dose — מינון הפתוגן שאליו נחשפנו
    • Route of exposure — דרך החשיפה לפתוגן
    • גיל המאחסן
    • מצב חיסוני — Immune status
    • גנטיקה — רקע גנטי של המאחסן
חשוב: שקופית זו מוצגת כשקופית המרכזית של המצגת כולה — היא מסכמת את כל הגורמים הקובעים את תוצאת המפגש בין פתוגן למאחסן, ומהווה בסיס לכל הדיון הפתופיזיולוגי שיבוא לאחר מכן.

---

31

מבנה הקורס והלקונה במסלול הארבע-שנתי

56:00 — 57:00 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

השקף מציג את ארבעת המרכיבים המרכזיים בלימוד מחלות זיהומיות: Pathogens (מגוון מיקרואורגניזמים), Pathogenesis (מנגנון חדירה ופגיעה ברקמה), Prevention (חיסון והדברה סביבתית), ו-Treatment (תרופות, עירויים והזרקות).

---

הקורס "מיקרוביולוגיה קלינית ומחלות זיהומיות" במסלול הארבע-שנתי אינו כולל קורס מיקרוביולוגיה רפואית נפרד כפי שקיים במסלול השש-שנתי. במסלול השש-שנתי קיים קורס מיקרוביולוגיה רפואית רחב היקף, המשלב גם מיקרוביולוגיה בסיסית וגם קליניקה — בגישה medically oriented מאוד.

במסלול הארבע-שנתי נוצרת לקונה בין הידע הבסיסי (פלסמידים, ממברנות, וכו') לבין הקשר הקליני למחלה. פער זה הוא נורמלי ונסגר בהמשך הלימודים.

חשוב: אין להיבהל מתחושת חוסר יציבות בחיבור בין הידע המיקרוביולוגי הבסיסי לבין המחלות הקליניות — זהו תהליך טבעי בשלב זה של הלימודים.

---

32

קבוצות הפתוגנים הקלאסיים ומגבלותיהן

57:00 — 58:00 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## קבוצות הפתוגנים ה"קלאסיים"

ארבע קבוצות הפתוגנים ה"קלאסיות" הנלמדות במסגרת מחלות זיהומיות הן:

    • Viruses (וירוסים)
    • Bacteria (חיידקים)
    • Fungi (פטריות)
    • Parasites (טפילים)
חלוקה זו תשמש כבסיס לדיאגנוסטיקה המעבדתית לאורך הקורס.

---

עם זאת, חשוב להדגיש שארבע הקבוצות הללו אינן מייצגות את מלוא התמונה. הבנת מחלות זיהומיות מתרחבת כל הזמן, ומשלבת גם:

  • Prions — חלבונים מעוותים המסוגלים לגרום מחלה זיהומית
  • קשרים בין חיידקים ל-Bacteriophages (פאג'ים)
  • זיהומים ממקורות בלתי שגרתיים (כגון צוף, מלח ים)
Genomics ו-Metagenomics מאפשרים כיום גילוי קשרים חדשים בין מיקרואורגניזמים למחלות — קשרים שלא היו ידועים בעבר — ומרחיבים את הגדרת "המחלה המדבקת" בהתמדה.

---

33

עץ פילוגנטי ומשמעות טיפולית קלינית

58:00 — 1:00:20 ~2.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

עץ פילוגנטי ומשמעותו הקלינית

העץ הפילוגנטי המוצג מחלק את כל האורגניזמים לשלוש ממלכות-על: Bacteria, Archaea, ו-Eukarya.

מה נכלל בעץ ומה לא

וירוסים אינם מופיעים בעץ הפילוגנטי הזה, ומסיבה עקרונית: וירוס הוא טפיל אובליגטור (obligate parasite) — אין לו קיום עצמאי, ולכן קיימת מחלוקת אם לסווגו כ-microorganism כלל.

חשוב: אין לבלבל בין המושגים microorganism לבין pathogen — אלו אינם מילים נרדפות.

הבחנה בין Prokaryotes ל-Eukaryotes — משמעות טיפולית

ההפרדה הבסיסית ביותר לצורך הבנת פתוגנזה וטיפול היא בין Prokaryotes (חיידקים) לבין Eukaryotes (פטריות, טפילים, ויוקריוטים אחרים):

    • חיידקים (Bacteria) — פרוקריוטים, שונים מהותית מתאי האדם → יש ריבוי מטרות (targets) טיפוליות שאינן קיימות בתאי המאחסן, ולכן קל יחסית לפתח אנטיביוטיקה סלקטיבית.
    • פטריות וטפילים — אאוקריוטים; הגנום שלהם חופף עד 90% ומעלה לגנום האדם → קשה הרבה יותר למצוא targets ייחודיים לפגיעה בהם מבלי לפגוע במאחסן → הטיפול מורכב יותר ובעל פרופיל תופעות לוואי גבוה יותר.
מיקום בעץ של קבוצות פתוגניות רלוונטיות קלינית
  • כל החיידקים הפתוגניים (Gram positives, Gram negatives, ספירוכטות, פרוטאובקטריות וכו') — ענף ה-Bacteria.
  • פטריות (Fungi) — ענף ה-Eukarya (Animals/Fungi).
  • טפילים רב-תאיים — Eukarya, ענפי Flagellates, Trichomonads, Diplomonads וכו'.
  • אמבות (Entamoeba) — Eukarya, אך בענף נפרד יחסית.
> הבנת המיקום הפילוגנטי של כל פתוגן מכתיבה הן את הגישה הטיפולית והן את הפתוגנזה.

---

34

טקסונומיה מיקרוביולוגית ומשמעותה הקלינית

1:00:20 — 1:02:40 ~2.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## טקסונומיה מיקרוביולוגית — מבנה ומשמעות קלינית

הטקסונומיה היא מערכת סיווג היררכית המאפשרת לקבוע לאיזו משפחה שייך פתוגן מסוים, ובכך להסיק מסקנות לגבי אופן הטיפול בו. השקף מציג את ההיררכיה המלאה: Domain → Kingdom → Phylum → Class → Order → Family → Genus → Species, עם דוגמה קונקרטית של פנגולין (Smutsia temminckii).

המשמעות הקלינית של Genus ו-Species: הבנת ה-Genus וה-Species של פתוגן קובעת את ה"תפיסה" — מאיזו משפחה הוא שייך ולכן כיצד לטפל בו. לדוגמה:

  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
שני אלה שייכים למשפחת ה-Enterobacterales, ולכן ניתן להניח שה-targets הטיפוליים דומים מספיק כדי שתרופה מסוימת תהיה אפקטיבית לכולם — לפחות בשלב הראשון, לפני קבלת תוצאות רגישות סופיות (antibiogram).

כלל חשוב: כל פתוגן ידוע יושב איפשהו בתוך החלוקה הטקסונומית הזו — בין אם ב-Eukaryota ובין אם ב-Prokaryota. חלק מהפתוגנים עוברים פחות "קפיצות" היררכיות בגלל שהם קבוצות קטנות במיוחד, אך תמיד ניתן למקמם.

השפעת הגנומיקה על הטקסונומיה: הגנומיקה שינתה באופן דרמטי את הסיווג המיקרוביולוגי — אורגניזמים שסווגו בעבר בצורה מסוימת, מוגדרים כיום אחרת לאור נתונים גנטיים. דוגמה קלאסית:

  • Pneumocystis jirovecii — בעבר סווג כטפיל (parasite), כיום ידוע כפטריה (fungus).
זה מסביר למה חלק מהתרופות המשמשות לטיפול בו נראו בעבר "לא מתאימות" לפי הסיווג הישן.

טיפ פרקטי: ב-Wikipedia, הערכים המיקרוביולוגיים כוללים בדרך כלל את הסיווג הטקסונומי המלא ועדכני — כלי שימושי לבדיקה מהירה של משפחה, סדרה וסוג של פתוגן.

---

35

מסגרת הפתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות

1:02:40 — 1:04:40 ~2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## פתופיזיולוגיה של מחלות זיהומיות — מסגרת כללית

כל המחלות הזיהומיות, ללא יוצא מהכלל, עוברות את אותם שלבים בסיסיים. שלבים אלה מרכיבים את הפתופיזיולוגיה של כל מחלה זיהומית, בסדר זה או אחר:

    • Attachment / Entry — מפגש הפתוגן עם הגוף, הנגמר בכניסה פנימה או בהישארות על פני השטח
    • Spread — התפשטות הפתוגן בגוף
    • Multiplication — התרבות הפתוגן
    • Evasion — בריחה ממערכת החיסון
    • Exit / Shedding — יציאה מהגוף וטרנסמיסיה (החלק ה"אגואיסטי" של הפתוגן — הנצחת עצמו)
    • Damage — נזק לרקמות (או היעדרו)
חשוב: המספרים בשקף נועדו אך ורק לצורך מתודולוגיה של למידה. בפועל, השלבים אינם מתרחשים בהכרח בסדר הזה — מדובר בתהליכים דינמיים ומקבילים.

דוגמה בולטת: תהליך ה-Evasion (בריחה ממערכת החיסון) מתרחש כל הזמן לאורך כל שלבי הזיהום, ואופיו משתנה בהתאם לשלב — בריחה בשלב שהפתוגן עדיין על העור שונה מבריחה כאשר כבר נוצרה מורסה.

התהליכים הללו הם תוצאה של קו-אבולוציה מתמשכת בין הפתוגן למאחסן. הכרת המסגרת הזו מאפשרת, עבור כל מחלה זיהומית, לזהות באיזה שלב נמצאים — ומשם להבין פתוגנזה, מניעה וטיפול.

---

7. Encounter, Entry ו-Colonization

36

סוגי מפגש עם פתוגן — Encounter

1:04:40 — 1:05:20 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## מפגש עם פתוגן (Encounter)

השקופית מציגה את שלב ה-Encounter — המפגש הראשוני בין המאחסן לפתוגן — ומחלקת אותו לשני סוגים עיקריים:

1. Endogenous Encounter (מפגש אנדוגני): מיקרואורגניזמים שכבר נמצאים בגוף (כגון פלורת המעי) חודרים לאזורים שאינם מוגנים, לדוגמה:

  • חדירת חיידקים מהמעי לזרם הדם דרך רירית פגועה
  • זיהום מדלקת בציפורן (כפות הרגליים)
2. Exogenous Encounter (מפגש אקסוגני): פתוגן מגיע מהסביבה החיצונית למאחסן, בדרכים שונות:
  • Airborne — שאיפת טיפות/אירוסולים מאדם נגוע
  • Ingestion — בליעה דרך מזון/שתייה
  • Vector-borne — עקיצת חרקים (כגון יתוש)
  • Direct contact — מגע עם בעל חיים (כלב)
  • Fecal-oral — מגע עם שירותים מזוהמים
  • Sexual/close contact — מגע ישיר בין אנשים (כגון שיתוף מצעים)
הבהרת מבנה השקופית: בכל השקופיות בסדרה זו — הצד השמאלי מייצג פיזיולוגיה (מצב תקין/בריאות), ואילו הצד הימני מייצג פתופיזיולוגיה (מצב מחלה/חולי). מדובר בהשוואה עקבית בין המצבים לאורך כל ההרצאה.

---

37

סוגי מפגשים עם פתוגנים: אנדוגני ואקסוגני

1:05:20 — 1:06:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## מפגשים עם פתוגנים: Endogenous vs. Exogenous Encounter

ישנם שני סוגי מפגשים בין המארח לפתוגן:

1. Endogenous Encounter (מפגש אנדוגני) מפגש עם פתוגנים שמקורם בגוף המארח עצמו — כלומר, מיקרואורגניזמים שהם חלק מהמיקרוביום הנורמלי שלנו או הנמצאים על גופנו. דוגמאות:

  • Infectious diarrhea — זיהומים הנגרמים מחיידקים שמקורם בתוך מערכת העיכול
  • רעלנים מסוימים של Clostridioides difficile — מגיעים ממיקרואורגניזמים שכבר נמצאים בגוף
  • ציפורן חודרנית (Ingrown toenail) — זיהום הנגרם מחיידקים שנמצאים על עור הגוף
2. Exogenous Encounter (מפגש אקסוגני) מפגש עם פתוגנים שמקורם מחוץ לגוף המארח. כפי שמוצג בשקופית, הדרכים לכך כוללות:
  • Inhalation — שאיפת טיפות/חלקיקים מזוהמים
  • Ingestion — אכילה ושתייה
  • Vector-borne — עקיצת חרקים (כגון יתוש)
  • Direct contact — מגע עם בעלי חיים
  • Fomites — מגע עם משטחים מזוהמים (שירותים וכד')
  • Person-to-person — מגע בין-אישי
---

38

מיקרוביום אנדוגני וזיהומים אופורטוניסטיים

1:06:10 — 1:09:30 ~3.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מיקרוביום אנדוגני כגורם למחלות זיהומיות

חלק עצום מהמחלות הזיהומיות שנתקלים בהן ביום-יום נגרמות על ידי חיידקים השייכים למיקרוביום האנדוגני של המטופל עצמו — לא על ידי פתוגנים הנרכשים מהסביבה החיצונית.

---

עקרון מרכזי: הזדמנות לחדירה

חיידק שיושב על העור (דוגמת Staphylococcus) ואינו גורם לנזק בתנאים רגילים, יכול להפוך לפתוגן ברגע שמתרחשת טראומה מקומית (כדוגמת ציפורן חודרנית). כאשר הוא נחשף לנוטריאנטים שאין לו גישה אליהם בדרך כלל, הוא מנצל את ההזדמנות לחדור לרקמות.

---

דוגמה 1: Menopause ו-UTI

שינויים הורמונליים ב-Menopause משפיעים ישירות על המיקרוביום של הגניטליה הנשית:

    • ירידה בהורמוני המין → שינויים בסביבה הנרתיקית
    • הסביבה הנרתיקית בגיל הפריון היא חומצית בשל נוכחות רבה של Lactobacillus spp., אשר מוריד את ה-pH
    • לאחר Menopause — ירידה ב-Lactobacilli → עלייה ב-pH → שגשוג של E. coli ופתוגנים אחרים
    • תוצאה: עלייה משמעותית בשכיחות UTIs (זיהומי שתן)
המסקנה: לא נרכש זן חדש ואגרסיבי מבחוץ — אותו E. coli שנמצא ממילא בסביבה, מתרבה עקב היעלמות ה-Lactobacilli המגינים.

---

דוגמה 2: שינויים סביבתיים

שינויי סביבה (כגון Global Warming) עשויים לשנות את הרכב המיקרוביום ולאפשר לפתוגנים כדוגמת דרמטופיטים (Dermatophytes) לגרום לזיהומים שלא היו שכיחים בעבר.

---

סיכום עקרוני: המיקרוביום האנדוגני הוא האחראי למפגשים אנדוגניים (Endogenous infections) — הבנת שינויים בו (הורמונליים, סביבתיים, טראומתיים) היא המפתח להבנת הפתוגנזה של קטגוריה גדולה של מחלות זיהומיות.

---

39

זיהומים אנדוגניים ואקסוגניים — מפגשים קליניים

1:09:30 — 1:15:50 ~6.3 min צפה בהרצאה ▶

![slide]()

---

## זיהומים אנדוגניים ואקסוגניים — מפגשים בין מיקרואורגניזמים למאחסן

רקע: שני סוגי מפגשים זיהומיים

קיימים שני סוגים עיקריים של מפגשים זיהומיים:

    • מפגשים אנדוגניים (Endogenous encounters): הפרה של האיזון בין המיקרוביום של הגוף לבין המאחסן. במצב נורמלי מדובר ב-commensalism או colonization — דו-קיום שלווה עם פתוגנים פוטנציאליים. כאשר האיזון נשבר, הקולוניזציה הופכת למחלה.
    • מפגשים אקסוגניים (Exogenous encounters): גורם מבחוץ חודר לגוף ומשרה זיהום. מבחינת בריאות הציבור, זיהומים אלו הם לרוב preventable יותר — למשל, הימנעות מחשיפה רספירטורית, שמירה על היגיינת ידיים, הגנה מפני עקיצות חרקים.
חשוב: שליטה בזיהומים אקסוגניים אינה מוחלטת, שכן אנו חשופים כל הזמן לסביבה. ניתן להפחית את הסיכון אך לא למנוע אותו לחלוטין.

---

קטגוריות של זיהומים אקסוגניים

    • Vector-borne diseases — מחלות המועברות דרך וקטור (לרוב חרקים, אך לא תמיד)
    • מחלות רספירטוריות — מסלול העברה אווירי/טיפתי
    • מחלות מערכת העיכול — הדבקה fecal-oral (מאכילה, ממים)
    • STDs (Sexually transmitted diseases) — מחלות מין
    • Zoonoses — מחלות המועברות מבעלי חיים לאדם
דוגמאות ל-Emerging Infectious Diseases אקסוגניות:
  • COVID-19 — מחלה zoonotic שמקורה עדיין לא ברור לגמרי (פנגולין? עטלף?)
  • Hantavirus
  • West Nile Virus (קדחת הנילוס) — מועבר בעקיצת יתוש
  • Mpox (אבעבועות הקוף) — מועבר במגע
---

דגש מרכזי: זיהומים נוזוקומיאליים ואנדוגניים בבית חולים

חלק גדול מהזיהומים שנפגשים בהם בסטאז' בבית חולים הם למעשה זיהומים אנדוגניים.

הגדרות:

  • Nosocomial infection (זיהום נוזוקומיאלי): זיהום שנרכש במוסד רפואי
  • Iatrogenic infection (זיהום יאטרוגני): זיהום הנגרם מפרוצדורה רפואית
העיקרון המרכזי: הטיפול הרפואי עצמו יוצר מצבי חשיפה לפלורה שלנו בנסיבות שאמורות לא להתקיים בטבע. דוגמאות:

    • קנולה תוך-ורידית (Venous line): פורצת את מחסום העור — חיידקי עור נורמליים עלולים להשרות זיהום דם, לא בהכרח חיידק בית-חולימי.
    • Intubation (אינטובציה / טובוס): מדלג על כל מנגנוני ההגנה הטבעיים של דרכי הנשימה → פנאומוניה.
    • אנטיביוטיקה: הורסת את המיקרוביום המעי → Antibiotic-associated diarrhea — אחת הסיבות השכיחות ביותר לשלשול בבית חולים. אין מדובר בדרך כלל בסלמונלה מהסביבה, אלא בחוסר איזון פנימי.
---

דוגמאות לאנדוגניות שאינה מובנת מאליה

  • Streptococcus pyogenes (סטרפ בגרון): כ-15–20% מילדי ישראל הם נשאים אסימפטומטיים. לא ברור מדוע ביום מסוים הקולוניזציה הופכת ל-pharyngitis — לעיתים זהו host factor, לעיתים pathogen factor.
  • Post-viral pneumonia: לאחר שפעת 1918, חלק ניכר מהתמותה נבע מזיהומים בקטריאליים משניים (פנאומוקוק, סטפילוקוק) — חיידקים אנדוגניים שהצליחו לפלוש בשל פגיעה במנגנוני ההגנה החיסוניים על ידי הווירוס. אותה תופעה נצפתה גם ב-COVID-19.
המסקנה: לעיתים הפתוגן הוא שמשתנה (virulence), ולעיתים ה-encounter הוא אנדוגני בגלל ששינוי במאחסן (host) מאפשר לפלורה להפוך לפתוגן.

---

40

Attachment ו-Entry בפתוגנזה של זיהומים

1:15:50 — 1:19:00 ~3.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

Attachment ו-Entry — שלבים בפתוגנזה של זיהומים

לאחר המפגש הראשוני בין פתוגן למאכסן, ישנם שני שלבים אפשריים בפתוגנזה:

    • Attachment (הידבקות) — קישור הפתוגן לפני השטח של הרקמה המאכסנת.
    • Entry (כניסה) — חדירה לתוך הרקמות עצמן.
חשוב להבין: לא כל זיהום מחייב Entry. חלק מהזיהומים השטחיים מתבססים רק על Attachment.

---

דוגמה: דרמטופיטים (פטריות עור)

דרמטופיטים הם פטריות הגורמות לזיהומי עור (כגון פטריות ברגליים). מאפייניהן:

  • הן אוהבות קרטין (Keratin) הנמצא בעור, ציפורניים ושיער.
  • הן אינן חודרות עמוק לרקמות.
  • לעולם אינן גורמות לפונגמיה (Fungemia — פטריות בזרם הדם).
  • למרות שאינן קטלניות, מדובר בבעיה קלינית עצומה ונפוצה מאוד.
זוהי דוגמה מובהקת לפתוגנזה המוגבלת לשלב ה-Attachment בלבד, עם Entry מוגבל ביותר.

---

מנגנוני Attachment

מולקולות ה-Attachment של הפתוגנים כוללות:

    • פילי (Pili) — תוצאות חלבוניות על גבי חיידקים המאפשרות הידבקות.
    • אדהזינים (Adhesins) — מולקולות הידבקות שאינן חייבות להיות ספציפיות, אך מאפשרות קישור לפני שטחים שונים.
---

Entry — כניסה לרקמות: טראומטית ולא-טראומטית

כאשר הזיהום הוא סיסטמי (Systemic), הפתוגן חייב לחדור לתוך הרקמות. הכניסה יכולה להיות:

    • כניסה טראומטית (Traumatic Entry):
- ציפורן חודרנית - פצע פוסט-אופרטיבי - פצעי מלחמה - כל טראומה מקומית המפרה את המחסומים הטבעיים
    • כניסה לא-טראומטית (Non-traumatic Entry):
- בליעת פתוגן (Exogenous Encounter) — כמו זיהומים במערכת העיכול - מחלות מין (STIs) — הכניסה אינה טראומטית בהכרח - במקרים אלה הפתוגן מתגבר על מערכת החיסון בדרכים אחרות, הנובעות מהאדפטציות שלו

---

מחסומים טבעיים כנגד Attachment

חלק עצום מהמחסומים הטבעיים של הגוף מכוון למניעת Attachment מלכתחילה. דוגמאות ממערכת הנשימה:

    • וילי (Cilia) — תנועת הציליות מוציאה פתוגנים החוצה.
    • מוקוס (Mucus) — לוכד פתוגנים ומונע הידבקות לדופן.
מנגד, פתוגנים מפתחים אדפטציות אקולוגיות המאפשרות להם להשתכן בנישות ספציפיות, ושם בדיוק לממש Attachment ו-Entry בהצלחה.

---

41

אתרי כניסה, מחסומים טבעיים ו-Tropism

1:19:00 — 1:28:20 ~9.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## אתרי כניסה, מחסומים טבעיים ו-Tropism של פתוגנים

המושג של Tropism

Tropism הוא המוכוונות של פתוגן לרקמה מסוימת — לא בהכרח הרקמה שדרכה הוא נכנס לגוף. כלומר, אתר הכניסה ואתר הפגיעה אינם חייבים להיות זהים.

דוגמה קלאסית: וירוסי ה-Hepatitis (B, C, A) — כל אחד נכנס בדרך שונה:

    • Hepatitis A — כניסה פואקלית-אורלית (מזון/מים מזוהמים)
    • Hepatitis B — כניסה מינית, דם, או אנכית (Vertical transmission)
    • Hepatitis C — כניסה דרך דם, אנכית
אך לכולם Tropism לתאי הכבד (Hepatocytes) בלבד — הם אינם גורמים מחלה באף איבר אחר.

דוגמה נוספת: COVID-19 משתמש ב-ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) כרצפטור עיקרי. רצפטור זה נמצא בשפע בריאות, אך גם באיברים אחרים — מה שמסביר חלק מהביטויים הסיסטמיים של המחלה.

חשוב: הבנת ה-Tropism היא מרכזית להבנת הפתופיזיולוגיה — הכניסה אינה מגדירה את מיקום הנזק.

---

מחסומים טבעיים לפי אתרי כניסה

1. עיניים (Conjunctiva / Cornea)
מנגנוני הגנה:
    • דמעות — שטיפה מכנית מתמדת
    • Lysozyme — אנזים אנטי-בקטריאלי הנמצא בנוזל הדמעות
    • אפיתל הקרנית — מתחלף ברציפות
גורמי סיכון לזיהום:
    • טראומה חיצונית / גוף זר — שוברת את האיזון העדין, ולכן רופאי עיניים נוטים לתת אנטיביוטיקה מניעתית אפילו בגוף זר
    • עדשות מגע (Contact lenses) — עלולות להכניס פתוגנים חדשים, לפגוע במיקרוביום הקרנית, וליצור מיקרוטראומות חוזרות
    • שיתוק עצב הפנים (Facial nerve palsy / Bell's palsy) — חוסר יכולת לסגור את העין חושף את הקרנית לסיכון מתמיד
2. עור (Skin)
מנגנוני הגנה:
    • Keratin — שכבה קשה, נושרת בקצב גבוה ומונעת עיגון של מיקרואורגניזמים בשכבה השטחית
    • pH חומצי — מעכב גדילת פתוגנים
    • שיערות — שינוי מיקרוסביבה
Demodex — טפיל קטן המצוי בזקיקי שיער כמעט בכולם, אך במצבי חוסר איזון (למשל לאחר שימוש בתכשיר קוסמטי שמשנה את המיקרוביום) הוא עלול לגרום ל-Rosacea — התפרצות של אקנה/אדמומיות בפנים, בעיקר בגיל 30-40. מדובר במחלה זיהומית לכל דבר.

הגורם העיקרי לכניסת פתוגנים דרך העור: מיקרוטראומות חוזרות.

3. מערכת העיכול (GI Tract)
מכיל ~10¹² חיידקים לגרם צואה. מנגנוני הגנה פועלים מלמעלה למטה:
    • אנזימים פרוטאוליטיים ו-Antimicrobial peptides בחלל הפה
    • חומציות הקיבה (pH נמוך) — חסם כימי מרכזי
    • מרה (Bile) — חומר אגרסיבי הורג פתוגנים רבים
    • Microvilli ו-Goblet cells המפרישים מוקוס — מחסום פיזי
    • פריסטלטיקה — דחיפה פיזית מתמדת של תוכן המעי החוצה
פתוגנים פיתחו מנגנוני עקיפה:
    • חלקם עמידים לסביבה חומצית
    • חלקם חודרים ישירות לתאי האפיתל המעיים ומתרבים בתוכם
4. מערכת הנשימה (Respiratory Tract)
מנגנוני הגנה מלמעלה למטה:
    • שיעול ועיטוש — פינוי אקטיבי
    • Mucociliary clearance — ריסיות (Cilia) ומוקוס
    • Macrophages אלוואולריים
גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים:
    • Kartagener Syndrome — ריסיות לא תפקודיות → זיהומים חוזרים
    • Cystic Fibrosis (CF) — פינוי מוקוס לקוי → זיהומים ריאתיים כרוניים
    • חשיפה לחלקיקים סביבתיים (Particles) — עומס על מנגנוני הניקוי
5. מערכת האורוגניטלית (Urogenital Tract)
מנגנוני הגנה:
    • pH חומצי — בנרתיק
    • Fimbriae (פימבריות) — תפקיד בהגנה/תחרות
    • חידוש אפיתל תכוף — במעי כל ~3 ימים, ובנרתיק גם
    • שטיפה מתמדת — הפרשות נרתיקיות ושתן
נקודות תורפה:
    • קרבה אנטומית למאגר חיידקים גדול (בפי הטבעת) — גדולה יותר בנשים
    • מנופאוז (Menopause) — שינוי פלורה → נטייה מוגברת לזיהומי שתן
    • היפרטרופיה של הפרוסטטה בגברים מבוגרים — בעיה מכנית המעכבת ניקוז שתן
---

מסכמת: עיקרון האיזון האקולוגי

כל מחסום טבעי מייצג איזון עדין (Balance) בין הפתוגן לסביבתו. הפרת האיזון — לא בהכרח על ידי פתוגן חיצוני — מספיקה ליצירת זיהום. פתוגנים רבים יושבים בנישות אקולוגיות (Ecological Niches) ויוצרים קומנסליזם (Commensalism) כל עוד האיזון נשמר.

---

42

מעבר מקולוניזציה למחלה — גורמי סיכון וה-barrier

1:28:20 — 1:29:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## עומס מחלות זיהומיות והשפעת גורמי הסיכון השונים

המעבר ממצב של קומנסליזם (commensalism) או קולוניזציה למחלה מתרחש כאשר מנגנוני ה-barrier ההגנתיים של הגוף נפגעים. כל מחלה זיהומית שונה באוכלוסיית הסיכון שלה — בהתאם לאיזה barrier נפגע ובאיזה אדם.

דוגמאות ל-barriers ולאוכלוסיות בסיכון ייחודיות:

    • גיל — מחלות מסוימות אופייניות לילדים, אחרות למבוגרים, בהתאם לשינויים ב-barriers הרלוונטיים.
    • נטילת נוגדי חומצה (כגון Proton Pump Inhibitors / PPIs) לטווח ארוך — פוגעת ב-barrier החומצי של הקיבה וחושפת לסוגים ספציפיים של זיהומים.
    • חולים עם זונדה (nasogastric tube) או tracheostomy — פגיעה ב-barriers מכניים מגבירה חשיפה לזיהומים.
    • תינוקות בחיתולים — חשיפה מוגברת לפלורה מגוונת באזור הפרינאלי.
טיפ קליני: בכל פתוגן ספציפי שילמד בהמשך הקורס, יש לבחון את ה-barrier שנפגע ואת אוכלוסיית הסיכון המתאימה — זהו הבסיס להבנת מי חולה ומדוע.

---

43

התפשטות פתוגנים ותכונות אנדוגניות

1:29:10 — 1:32:00 ~2.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## התפשטות פתוגנים (Spread) — עקרונות כלליים

סוגי התפשטות

ה-Spread של פתוגן יכול להיות מקומי (local) או סיסטמי (systemic). חשוב להדגיש: אפילו באותו איבר ואפילו באותו פתוגן — דפוס ההתפשטות יכול להיות שונה לחלוטין, בהתאם לפתוגן ולמנגנון הפתופיזיולוגי של המחלה.

דוגמה: פטריות עור (Dermatophytes)

פטריות עור מתפשטות מקומית ועל-עורית בלבד — הן אינן חודרות לרקמות עמוקות. עיקר הנזק הקליני שהן גורמות הוא יצירת תגובות hypersensitivity מקומיות, המובילות לגירוד עז. לכן, הטיפול במשחות נגד פטריות עור משלב לעיתים קרובות אנטיפונגלי + סטרואיד.

טיפ קליני: הסכנה האמיתית בפטריות עור אינה הפטרייה עצמה אלא זיהום משני (secondary infection) הנובע מפצעי הגירוד.

---

תכונות אנדוגניות של הפתוגן ודרישות הסביבה

תכונות אנדוגניות של הפתוגן קריטיות להבנת דפוסי ההתפשטות:

    • זיהומים אנאירוביים (Anaerobic infections):
כאשר אספקת הדם לרקמה נפגעת (כגון בפצעי מלחמה עם רקמה נמקית), נוצרים תנאים אנאירוביים המאפשרים שגשוג של חיידקים אנאירוביים. זיהומים אנאירוביים אינם מתרחשים בדרך כלל בעור תקין. זוהי הסיבה ההיסטורית לגנגרנות וקטיעות מסיביות בפצועי מלחמות.
    • שחפת — Mycobacterium tuberculosis:
שחפת הוא חיידק obligate aerobe — אינו יכול לשרוד בתנאים אנאירוביים. לכן: - הדרך היעילה ביותר להידבקות היא דרך הריאות, שם יש אספקת חמצן מרבית. - שחפת מעדיפה להתפרץ באונות עליונות של הריאה, כיוון שאלו האונות המאווררות ביותר.

---

חשוב: הדוגמה של Streptococcus כמודל להתפשטות שונה של אותו פתוגן תפורט בהמשך.

---

44

*S. aureus* בפצע סוכרתי — נישות אקולוגיות

1:32:00 — 1:35:00 ~3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Staphylococcus aureus בפצעים סוכרתיים — הצלחה בזכות התאמה לנישות אקולוגיות

המאמר המוצג — "Lessons from niche-specific fitness of Staphylococcus aureus at the wound edge" מאת Ghatak ו-De Oliveira — משמש כדוגמה לקשר בין תכונות בסיסיות של חיידקים לבין הצלחתם הפתוגנית בסביבות קליניות ספציפיות.

---

רקע: תנאי גידול ופתוגניות

תכונות בסיסיות של חיידקים, כגון דרישות חמצן, קובעות היכן ואיך הם פועלים:

    • Obligate anaerobes (כמו Clostridium botulinum) — חסרי מנגנונים להתמודדות עם Reactive Oxygen Species (ROS); חשיפה לחמצן הורגת אותם.
    • S. aureus — אינו מסוגל לנשימה אנאירובית מלאה, ולכן זקוק לסביבה עשירה בחמצן יחסית; עם זאת, יש לו גמישות מטבולית המאפשרת לו לשרוד גם בעומקי הרקמה.
---

זיהומים בפצעים סוכרתיים — בעיה קלינית מרכזית

עם עלייה במחלות כרוניות, הזיהומים הקשורים אליהן נעשים שכיחים יותר. רגל סוכרתית (Diabetic Foot Infection) היא דוגמה מובהקת: גילוי מאוחר של הסוכרת מוביל לפצעים כרוניים, ו-S. aureus הוא פתוגן דומיננטי בסביבה זו.

---

מדוע S. aureus מצליח כל כך בפצע הסוכרתי?

הפצע הסוכרתי הוא פולימיקרוביאלי (Polymicrobial) — פלורת העור חודרת לפצע. למרות התחרות הגבוהה, ל-S. aureus מגוון מנגנוני הישרדות:

    • תחרות פולימיקרוביאלית — מנגנונים המאפשרים לו להתגבר על חיידקים אחרים.
    • הסתתרות תוך-תאית (Intracellular Survival) — מוגן מפני אנטיביוטיקה טופיקלית.
    • הסתגלות לסביבות היפוקסיות — שורד באזורים עמוקים בפצע שבהם ריכוז החמצן נמוך.
    • ניצול עודף גלוקוז — ברקמה העמוקה יש יותר סוכר (בשל ההיפרגליקמיה הסוכרתית), מה שמספק לו מצע אנרגטי.
---

השלכות קליניות

טיפ קליני: בזיהום רגל סוכרתית, גישת הטיפול המקובלת היא להתחיל עם אנטיביוטיקה המכוונת ל-Staphylococcus (כגון Oxacillin / Nafcillin — ציפע זולין), מבלי להמתין לתרבית. רק לאחר מכן, אם מתגלים חיידקים נוספים, מרחיבים את הטיפול.

S. aureus הוא חיידק קומנסלי נפוץ מאוד — כ-⅓ מהאוכלוסייה נושאים אותו (Nasal Carriage) ללא תסמינים. הצלחתו הפתוגנית נובעת מיכולתו לנצל נישות אקולוגיות ספציפיות.

---

8. Dissemination, Multiplication ו-Evasion

45

דרכי התפשטות פתוגנים בגוף

1:35:00 — 1:38:30 ~3.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## דרכי התפשטות פתוגנים בגוף

עקרון כללי

מנגנוני ההתפשטות של פתוגנים לאחר חדירה ראשונית לגוף (דרך טראומה, שריטה, ניתוח וכד') הם אחידים יחסית ומתחלקים לארבע דרכים עיקריות:

---

1. ניקוז לימפתי מקומי (Local Lymphatic Drainage)

לאחר חדירה לעור, פתוגנים רבים מתפשטים דרך כלי הלימפה המקומיים ומגיעים לבלוטות לימפה אזוריות.

  • דוגמה קלינית — Cat Scratch Disease (מחלת שריטת החתול):
- גורם: Bartonella henselae - מנגנון: שריטה בעור → חיידקים עוברים דרך הניקוז הלימפתי → גורמים לבלוטת לימפה מוגדלת וכואבת מאוד - Bartonella היא חיידק תוך-תאי (intracellular) — היא מגיעה לתאי המטרה שלה דרך המערכת הלימפתית
  • עיקרון כללי: כמעט כל זיהום מקומי בעור יגרום להגדלה של בלוטות לימפה סמוכות, ללא תלות בסוג הפתוגן
---

2. כניסה לדם (Hematogenous Spread)

ניתן להגיע לדם בשתי דרכים:

    • מהמערכת הלימפתית — אחרי ניקוז לימפתי, הלימפה מתנקזת למחזור הסיסטמי
    • כניסה ישירה לדם — עוקפת את מנגנוני ההגנה:
- מלריה: הטפיל נכנס ישירות לקפילרות בדם - Catheter-Associated Bloodstream Infection (CABSI): צנתר מרכזי (central line) או ונפלון — חדירה ישירה לווריד, תוך עקיפה מוחלטת של כל מחסומי ההגנה

⚠️ חשוב: צנתרים מרכזיים בחולים מאושפזים מהווים סיכון גבוה במיוחד — החיידקים מוכנסים ישירות לדם בחולים שחסינותם כבר נפגעה. יש לנהוג בזהירות מירבית (extra care) בכל טיפול בצנתר.

הערה לגבי בקטרמיה פיזיולוגית: כמעט כל צחצוח שיניים גורם לחדירת חיידקים לדם. מדובר בחיידקים עם virulence נמוכה מאוד, והגוף מתגבר עליהם במהירות. הכמות והאלימות של הפתוגן הם הגורם הקובע — לא עצם הנוכחות בדם.

---

3. חללי הגוף (Body Cavities)

  • חיידקי מעיים חודרים לחלל הגוף ומתפשטים:
- דוגמאות: אפנדיציטיס, דליפה (leak) לאחר ניתוח - גורמים לנזק מקומי בפריטונאום ובפלאורה, ומשם לדם ולמערכת הלימפתית
  • דוגמה קלינית חשובה — כימותרפיה ומוקוזיטיס:
- כימותרפיה פוגעת בתאים המתחלקים במהירות, כולל אפיתל המעי - כאשר המוקוזה של המעי נהרסת, החדירות (permeability) שלה עולה דרמטית - חיידקי המעי של המטופל עצמו חודרים ישירות לדם דרך הוסקולריזציה של רירית המעי, או עוברים תחילה לפריטונאום ומשם נספגים לדם - תוצאה: חולים אונקולוגיים עלולים למות מזיהומים הנגרמים על ידי הפלורה הרגילה שלהם עצמם

---

4. מערכת העצבים (Neuronal Spread)

מספר מצומצם של פתוגנים מתפשטים דרך מערכת העצבים — תופעה זו מוסברת על ידי Tropism (טרופיזם עצבי), כלומר נטייה ספציפית של הפתוגן לרקמת עצב.

---

46

Infectious Dose, Multiplication ו-Evasion

1:38:30 — 1:48:00 ~9.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## ה-Infectious Dose והשלבים הבאים: Multiplication ו-Evasion

ה-Infectious Dose — מינון מזהם

ה-Infectious Dose הוא אחד מגורמי ה-Virulence המשמעותיים ביותר של פתוגן. הוא מוגדר כמספר המינימלי של מיקרואורגניזמים הנדרש ליצירת מחלה.

השוואה קלאסית — זיהומי מעיים:

    • Shigella — Infectious Dose נמוך מאוד, כ-100 תאים בלבד. לכן, כאשר מתגלה מקרה בגן ילדים, הגן נסגר כאירוע בריאות ציבור — ההדבקה קלה ביותר, ומספיק מגע זעיר (כמו זבוב שנגע במזון).
    • Salmonella — Infectious Dose גבוה יותר מ-Shigella.
    • E. coli — Infectious Dose גבוה עוד יותר.
למרות שכל שלושת הפתוגנים יכולים לגרום לתסמונת דומה (שלשול), ההבדל ב-Infectious Dose שלהם הוא דרמטי ומשפיע על הדינמיקה האפידמיולוגית.

Infectious Dose קיצוני: Q Fever Coxiella burnetii (Q Fever) הוא דוגמה קיצונית — Infectious Dose אפשרי של תא אחד בלבד.

---

גורמים המשפיעים על ה-Infectious Dose

ה-Infectious Dose אינו מאפיין קבוע — הוא תלוי בשלושה גורמים:

    • הפתוגן עצמו — יכולתו לעקוף מחסומים, להתרבות מכמות מזערית.
    • מיקום החשיפה — אותו פתוגן (למשל Streptococcus) יצטרך Infectious Dose נמוך בהרבה ב-CNS לעומת הריאות, כי התגובה הדלקתית של המנינגים היא עצימה ביותר. בריאות יש יותר מנגנוני הגנה ויכולת חדירה מופחתת לפתוגן.
    • מצב המאחסן (Host) — מצב מערכת החיסון, נוכחות מחלות רקע, וכו'.
חשוב: ה-Infectious Dose עוסק בסף להתפתחות מחלה, אך אינו קובע בהכרח את ה-Outcome של המחלה (חומרתה).

---

Multiplication — שלב ההתרבות

ה-Multiplication יכול להתרחש בשלבים שונים של תהליך הזיהום — לא בהכרח לאחר ה-Spread. התרבות יכולה להיות מקומית (עוד לפני שהחיידק "התפזר"), או לאחר שהחיידק הגיע ליעדו.

שלב זה מהווה תחרות בזמן בין הפתוגן לבין מנגנוני ההגנה של המאחסן. הגורמים המשפיעים:

    • ברזל (Iron) — חיידקים זקוקים לברזל לצורך התרבות. הגוף פיתח מנגנוני הגנה רבים למניעת נוכחות ברזל חופשי (כולל Siderophores — Scavengers של ברזל). מצד שני, החיידקים פיתחו מנגנוני Scavenging משלהם לניצול הברזל מהסביבה. דוגמה: חיידקים מסוימים גורמים לתמותה גבוהה יותר בחולים עם Hemochromatosis (הצטברות ברזל עודפת).
    • Nutrients — זמינות חומרי מזון מתאימים.
    • תנאי סביבה — תנאים אירוביים/אנאירוביים, רמת חומציות.
    • מערכת החיסון — גם האינאטית (Innate) וגם האדפטיבית (Adaptive).
דוגמה מספרית: בזיהום דם (Bacteremia), הכמות הממשית של חיידקים בדם יכולה להיות 1–10 לסיסי — כמות זעירה ביותר — ובכל זאת התגובה הקלינית היא עצימה מאוד. כלומר, לא מספר החיידקים המוחלט קובע את חומרת המחלה, אלא האינטראקציה שלהם עם המאחסן.

---

Evasion — התחמקות ממערכת החיסון

ה-Evasion הוא "הקרב האמיתי" בין הפתוגן למערכת החיסון. נקודת מפתח:

> מטרת מערכת החיסון היא למנוע נזק — לא בהכרח קולוניזציה. אין שאיפה של הגוף לכך שהמעי יהיה נקי לחלוטין מחיידקים; השאיפה היא שהחיידקים לא יגרמו נזק.

ה-Evasion אינו שלב בודד — הוא מתרחש בכל שלבי הזיהום: כניסה (Entry), התפשטות (Spread), וכן התרבות (Multiplication). בכל שלב מופעלים מנגנונים שונים של מערכת החיסון, ולכן גם מנגנוני ה-Evasion של הפתוגן שונים בכל שלב.

דוגמה שהוזכרה כנושא לדיון המשך: Phagocytosis — מנגנון מרכזי שמנגנוני Evasion רבים מכוונים כנגדו.

---

47

התחמקות חיידקים מחסינות מולדת

1:48:00 — 1:51:20 ~3.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## התחמקות מערכת החיסון המולדת (Innate Immunity Evasion)

חיידקים פיתחו מנגנוני התחמקות מתוחכמים כנגד שלושת הזרועות המרכזיות של ה-Innate Immunity: פגוציטוזיס, Complement, וחסר ברזל.

---

1. התחמקות מ-Phagocytosis

חיידקים מפעילים מגוון אסטרטגיות כנגד פגוציטים:

    • ייצור קפסולה — מונעת פיזית מהפגוציט לבלוע את החיידק.
    • שינוי pH בתוך ה-Phagolysosome — חיידקים תוך-תאיים (Intracellular bacteria) מסוגלים לשרוד בתוך הפגוליזוזום על ידי נטרול הסביבה החומצית שלו.
    • ניצול פגוציטים כאמצעי הפצה — חיידקים מסוימים "רוצים" להיבלע; לאחר הבליעה הם שורדים בתוך הפגוציט ומשתמשים בו כרכב להפצה בגוף.
דוגמה קלינית — Q Fever (קדחת Q): הטיפול ב-Q Fever אינו אנטיביוטיקה קלאסית, אלא תרופה שמונעת את שרידות החיידק בתוך ה-Phagolysosome — מנגנון הפועל מחוץ לעולם האנטיביוטיקה הרגיל.

---

2. התחמקות ממערכת ה-Complement

לחיידקים מסוימים יש אנזימים ייעודיים המסוגלים לחתוך מרכיבי ה-Complement Cascade ולעצור אותה. לדוגמה: ייצור C5a-ase — אנזים שחותך את C5a, מה שמונע המשך הקסקדה. עצם העובדה שחיידק ייצר אנזים בעל ספציפיות גבוהה לסובסטרט מערכת החיסון האנושית מדגים רמת Co-evolution יוצאת דופן.

---

3. תחרות על ברזל (Iron Acquisition)

ברזל הוא נוטריינט חיוני לחיידקים. מערכת החיסון מגבילה את זמינותו באמצעות חלבונים כמו Lactoferrin ו-Transferrin.

  • לחיידקים יש Siderophores — מולקולות קטנות הקושרות ברזל מהסביבה ומספקות אותו לחיידק.
  • ניצול ידע זה הוביל לפיתוח אנטיביוטיקה חדשה: Cefiderocol (צפלוספורין) — בנוסף לפגיעה בדופן החיידק, קושר ברזל ומונע את קבלתו על ידי החיידק. זהו אחד מקווי הטיפול המתקדמים כיום.
---
48

מנגנוני התחמקות של Staphylococcus aureus מחסינות מולדת

1:51:20 — 1:52:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## מנגנוני ההתחמקות של Staphylococcus aureus מהחסינות המולדת

S. aureus הוא אחד הפתוגנים המוצלחים ביותר הידועים — ולא במקרה. לחיידק זה לפחות 15 מנגנונים שונים להתחמק מהמערכת החיסונית המולדת (innate immunity), כפי שמודגם בתרשים:

המנגנונים נעים על ספקטרום רחב של מורכבות:

    • Catalase — מנגנון פשוט יחסית: פירוק H₂O₂ (מי חמצן) שמיוצר על ידי תאי המערכת החיסונית כחלק מה-oxidative burst killing.
    • ביקוע Complement — מנגנון מתוחכם: החיידק יודע לבקע רכיבי קומפלימנט, כולל לכידת C5a (באמצעות CHIPS), וכך מונע גיוס נויטרופילים.
    • Siderophores — ספיגת ברזל מהסביבה המאכסנת, מה שמאפשר לחיידק לשגשג גם בסביבות דלות ברזל.
שאר המנגנונים הנראים בתרשים כוללים, בין היתר: עמידות לפפטידים אנטי-מיקרוביאליים (DltABCD, MprF), ציפוי אופסונינים (Protein A, Clumping factor, קפסולה), ופגיעה בנויטרופילים (Panton-Valentine leukocidin, γ-Hemolysin).

חשוב: אין צורך לזכור את כל המנגנונים בעל-פה — הדגש הוא על ההבנה שמדובר במערכת ביולוגית שהתפתחה במקביל לאבולוציה של מערכת החיסון האנושית.

> שליש מבני האדם הם נשאים אסימפטומטיים של S. aureus — עובדה המעידה על ההצלחה האבולוציונית הייחודית של פתוגן זה.

---

49

מנגנוני התחמקות מחסינות נרכשת ו-Host-Pathogen Interaction

1:52:10 — 1:54:40 ~2.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Adaptive Immunity Evasion — מנגנוני התחמקות מהחסינות הנרכשת

המנגנונים של evasion מה-adaptive immunity (הזרוע הנרכשת של המערכת החיסונית, הכוללת T cells, B cells ונוגדנים) הם רבים ומגוונים. להלן המנגנונים המרכזיים:

    • פירוק IgA על פני רירית (מוקוזה): חיידקים מייצרים אנזימים הפורמים (חותכים) את ה-IgA הנמצא על המוקוזות, ובכך מנטרלים את קו ההגנה הראשון של החסינות הנרכשת.
    • לכידת נוגדנים בכיוון הפוך: חלבוני ממברנה של חיידקים יודעים לשבת הפוך על ממברנת החיידק ולתפוס נוגדנים — כך שהנוגדנים אינם יכולים לבצע opsonization.
    • הסתרת אנטיגנים מ-T cells: חיידקים מדביקים תאים שה-T cells אינם יודעים להציג את האנטיגנים שלהם — ובכך נמנעת זיהוי ותקיפה על ידי התא הנגוע.
    • שינוי אנטיגני מהיר (Antigenic Variation): שינוי מהיר של אנטיגנים שאינו מאפשר ליצור תגובה חיסונית ספציפית ויעילה לפני שהחיידק כבר שינה את "פניו".
---

הערות רקע חשובות

  • ככל שמדובר בחיידקים שהם חלק מה-microbiome (פלורת הגוף), ניתן לראות שם את מנגנוני ה-evasion המתוחכמים ביותר — שכן אלה "אומנו" יחד עם האדם לאורך אבולוציה.
  • בזיהומים המגיעים מבעלי חיים (zoonoses), קיימים לעיתים מנגנוני evasion שנוצרו מול מערכת החיסון של החיה המקורית — ולא מול זו של האדם.
---

כישלון הרפואה המודרנית ב-Host-Pathogen Interaction

מחלה זיהומית היא תמיד אינטראקציה בין מאחסן (host) לבין פתוגן. כמעט כל התיאוריה של מחלות זיהומיות עוסקת בטיפול בפתוגן בלבד — ולא ב-host.

דוגמה קלינית — Sepsis:

  • התמותה מ-sepsis באוכלוסיות חלשות נותרת גבוהה, כיוון ש-sepsis הוא בעיקרו תהליך של תגובת ה-host עצמו (תגובת יתר חיסונית).
  • אנטיביוטיקה מטפלת בפתוגן, אך אינה מטפלת בתגובת ה-host — וזהו כשל מרכזי של הרפואה המודרנית בתחום זה.
חשוב: הנושא של host-directed therapy (טיפול מכוון ל-host) נמצא בחזית המחקר ויכול להופיע בהקשר של דיון על sepsis ומחלות זיהומיות כרוניות.

---

50

מנגנוני התחמקות פתוגנים מנוגדנים

1:54:40 — 1:55:20 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

הנושא המרכזי הוא immune evasion — מנגנוני התחמקות של פתוגנים מהמערכת החיסונית, ובפרט מהנוגדנים.

Sepsis הוא תהליך הקשור קשר הדוק לתגובה החיסונית של המאכסן, ולא רק לנוכחות הפתוגן עצמו.

מנגנוני התחמקות מנוגדנים

פתוגנים (חיידקים ונגיפים) מפתחים מגוון אסטרטגיות כדי לנטרל נוגדנים:

    • תפיסת נוגדנים דרך Fc receptor — הפתוגן קושר נוגדנים דרך האזור ה-Fc שלהם, כך ש-Fc receptor של תאי חיסון אינו פנוי לקישור ולפאגוציטוזה.
    • חיתוך נוגדנים (proteolysis) — הפתוגן מפריש פרוטאזות המפרקות נוגדנים.
    • עטיפה עצמית בנוגדנים ביתר — הפתוגן מכסה את עצמו בנוגדנים באופן שמונע הפעלת הקסקדה החיסונית.
כל המנגנונים הללו מביאים לאותה תוצאה: עצירת הקסקדה החיסונית ובפרט מניעת הפעלת המשלים או הפאגוציטוזה.

---

51

תוצאות Immune Evasion — Latency, Persistence, Variation

1:55:20 — 2:02:20 ~7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## תוצאות Immune Evasion — יחסי פתוגן-מאחסן לטווח ארוך

כאשר פתוגן מצליח להתחמק ממערכת החיסון (immune evasion), התוצאה היא אחת מכמה דפוסים של זיהום ארוך טווח:

---

1. Antigenic Variation — שינוי אנטיגני מתמיד

הפתוגן משנה ללא הרף את החלבונים המוצגים על פניו, ובכך מונע ייצור תגובה חיסונית (נוגדנית) יעילה.

דוגמאות:

    • Trypanosoma — פרזיט הגורם למחלה גלית (מחלת השינה), משנה סטים שלמים של חלבוני פנים (VSG — Variable Surface Glycoproteins) לפני שנבנית תגובה חיסונית מספקת. כל שינוי יוצר גל חדש של מחלה.
    • Borrelia recurrentis — חיידק הגורם ל"קדחת חוזרת" (Relapsing Fever), נישא על ידי קרצייה רכה בארץ. כל גל חום מלווה בשינוי אנטיגנים ועלייה חדשה של העומס בדם.
    • שפעת (Influenza) — ברמת האוכלוסייה, Antigenic Drift גורם לכך שכל שנה מגיע נגיף שונה מעט, ולכן יש צורך בחיסון שנתי. כאשר השינוי גדול (Antigenic Shift), נוצרות מגפות (Pandemic) כגון Spanish Flu ו-Swine Flu.
---

2. Latency — זיהום סמוי

הפתוגן "מתחבא" בתוך תאי המאחסן, אינו פעיל, ואינו חשוף למערכת החיסון. כשהמאחסן נחלש, מתרחשת Reactivation.

דוגמאות:

    • Herpes simplex / Varicella-Zoster — מתחבאים בתאי מערכת העצבים (Neurons). בעת Reactivation, הנגיף זוחל חזרה לאורך העצב ומופיע כ-Herpes (טיפי קור, Shingles). נגיף ה-DNA אינו משתנה הרבה ואינו חשוף מספיק למערכת החיסון.
    • Mycobacterium tuberculosis (שחפת) — מתחבא בתוך Granulomas. הגרנולומה היא תגובה חיסונית שמבודדת את החיידק אך אינה מחסלת אותו. בהיחלשות המאחסן — הפעלה מחדש.
    • Toxoplasma gondii — טפיל הנישא בחתולים ובמזון. רוב הנחשפים נשארים נשאים א-סימפטומטיים, ומתפרצות רק בעת דיכוי חיסוני (למשל HIV).
---

3. Persistent Infection — זיהום כרוני פעיל

שלא כמו Latency, כאן הפתוגן פעיל כל הזמן וגורם לנזק מתמשך, אך מצליח להתחמק מחיסול על ידי מערכת החיסון (הן Innate והן Adaptive).

דוגמאות:

    • Hepatitis B / Hepatitis C — הנגיף נמצא בדם ברמות מדידות כל הזמן, גורם לנזק כבדי מתמשך.
    • HIV — ללא טיפול, הנגיף מתמיד בדם וממשיך לפגוע.
    • EBV / CMV — יכולים לפעמים להיות גם Persistent, עם הפרשה מתמשכת של כמויות קטנות מאוד.
> ההבדל המרכזי בין Latency ל-Persistent Infection: בהרפס לא מוצאים את הנגיף בדם בין הגלים; ב-HIV ו-Hepatitis הנגיף נמצא בדם ללא הפסקה.

---

חשוב: ההבחנה בין שלושת הדפוסים (Antigenic Variation / Latency / Persistent Infection) היא קונספטואלית חשובה — כל אחד מייצג אסטרטגיה שונה של הפתוגן לשרוד לטווח ארוך אצל המאחסן.

---

9. Exit, Transmission וNazak — התמונה המלאה

52

Exit ו-Shedding — יציאת פתוגנים והנצחתם

2:02:20 — 2:03:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Exit / Shedding — יציאת הפתוגן מהמאחסן

תהליך ה-exit / shedding הוא חלק בלתי נפרד מתהליך המחלה עצמה, ולא פעולה מכוונת של המאחסן — אלא מנגנון שהפתוגן "מנצל" לטובתו. תהליך זה תורם ל-transmission יעיל ומאפשר לפתוגן להנציח את עצמו (persistent infection).

השקופית מציגה שני מצבים:

    • shedding הדרגתי ומסודר — פתוגנים יוצאים לאט מפני השכבה האפיתלית (כפי שמתואר בצד השמאלי של האיור).
    • shedding פורץ ומסיבי — פריצה אלימה של פתוגנים רבים דרך שכבת האפיתל עם נזק לרקמה (צד ימין).
מבחינה אבולוציונית, ניתן לחשוב על כך כך: פתוגן גורם למחלה כדי להגביר את יכולת ההתרבות וההפצה שלו. דוגמה קלאסית היא וירוס נשימתי הגורם לשיעול, התעטשות ונזלת — תסמינים שמבחינה אבולוציונית הם מנגנון transmission אידיאלי עבור הווירוס, משום שהם מפיצים כמויות גדולות של חלקיקים ויראליים לסביבה.

53

Transmission כחלק מ-Pathogenesis — שני מודלים עיקריים

2:03:10 — 2:05:00 ~1.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## Transmission כחלק מה-Pathogenesis

הרעיון המרכזי הוא ש-transmission אינו תופעת לוואי של המחלה — אלא חלק בלתי נפרד מה-pathogenesis עצמו. הפתוגן "מצא" דרכים לגרום לנו למחלה שבאמצעותה הוא מתפשט הלאה ביעילות רבה ככל האפשר (אין כאן "כוונה" אבל מדובר בלחץ אבולוציוני).

---

שני מודלים קלאסיים של transmission

1. The Respiratory Model (מודל נשימתי)

  • Entry: שאיפת טיפות (inhalation of droplets)
  • Replication Site: אפיתל דרכי הנשימה (airway epithelium)
  • Exit Strategy: גרימת שיעול/התעטשות כדי לאווריר חלקיקים חדשים (aerosolization)
2. The Enteric Model (מודל אנטרי)
  • Entry: בליעת מים/מזון מזוהמים
  • Replication Site: רירית המעי (intestinal mucosa)
  • Exit Strategy: גרימת הפרשת נוזלים (שלשול) — מאפשרת התפשטות fecal-oral עצומה
דוגמה בולטת: Clostridioides difficile — יוצר ספורים (spores) יציבים מאוד בסביבה; השלשול שהוא גורם מפזר מיליוני ספורים.

---

Transmission Variables — גורמי ההצלחה של הפתוגן

שלושה משתנים עיקריים קובעים עד כמה פתוגן הוא transmissible:

    • Shedding volume — כמה פתוגן הגוף מוציא (כמות השפיכה)
    • Environmental survival — כמה זמן הפתוגן יציב בסביבה (fragile vs. robust/spores)
- דוגמה: ספורות של C. difficile — יציבות מאוד; נשארות זמן רב בסביבה
    • Required infectious dose — כמה פתוגן נדרש כדי לגרום להדבקה
דוגמה — חצבת (Measles):
  • נכנסת דרך דרכי הנשימה (respiratory model)
  • אינה יציבה במיוחד בסביבה
  • אך ה-infectious dose שלה נמוך ביותר — מה שהופך אותה לאחד הפתוגנים המדבקים ביותר הקיימים
חשוב: נושא ה-transmission variables מפותח לעומק יותר בקורסי אפידמיולוגיה.

---

54

נזק כתוצאה — Pathogenicity Is an Outcome

2:05:00 — 2:06:20 ~1.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## נזק (Damage) — מרכיב מרכזי בפתופיזיולוגיה

הנזק הוא הנושא המרכזי ביותר בקורס, ויידון בהרחבה עבור כל פתוגן בנפרד. ללא הבנת מנגנון הנזק, לא ניתן להבין את המחלה הקלינית — שכן המחלה היא הנזק.

---

עיקרון יסודי: Pathogenicity Is Not a Trait, It's an Outcome

הפתוגניות אינה תכונה עצמאית של הפתוגן — היא תוצאה של תהליך. ניתן להבדיל בין:

    • Virulence — תכונה עצמאית של הפתוגן (למשל, נוכחות של רכיב מבני מסוים).
    • Pathogenicity — שילוב דינמי בין נזק הנגרם מהפתוגן לבין נזק הנגרם מהמאחסן (host).
---

חלוקת הנזק לשני מקורות

הנזק מחולק לשתי קטגוריות עיקריות:

    • Pathogen-driven damage — נזק הנגרם ישירות על ידי הפתוגן.
    • Host-driven damage — נזק הנגרם על ידי תגובת המאחסן (יידון בהמשך).
slide האיור מציג השוואה בין רקמה תקינה (שמאל) לרקמה עם נזק (ימין): אובדן שלמות האפיתל, חדירת תאי דלקת לתת-הרירית, ופירוק המבנה התקין.

---

חשוב: נושא הנזק הוא הנושא הדומיננטי ביותר בחלק הקליני של הקורס — כל פתוגן יינתח דרך הפריזמה של מנגנון הנזק שהוא גורם.

---

10. Toxins וDirect Damage Mechanisms

55

מנגנוני נזק מובל-פתוגן: נזק ישיר וטוקסינים

2:06:20 — 2:09:40 ~3.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## נזק מובל-פתוגן (Pathogen-driven damage)

ניתן לחלק את הנזק הנגרם על ידי פתוגנים לשני מנגנונים עיקריים:

---

1. נזק מיקרוביאלי ישיר (Direct Microbial Injury)

הפתוגן עצמו גורם לנזק רקמתי — ללא תיווך של טוקסין מופרש נפרד. שלוש דוגמאות מרכזיות:

    • Tissue destruction — חיידקים מפרישים אנזימים המפרקים את ה-extracellular matrix, גורמים לנזק מקומי ברקמה ומאפשרים חדירה לעומקה.
    • Lymphatic obstruction — טפילים כמו פילריה (Filaria) חוסמים את כלי הלימפה הקטנים, ומובילים למחלה הנקראת Elephantiasis (רגליים הנראות כרגלי פיל).
    • Angioinvasion — פטריות כמו Aspergillus (למשל A. niger — אותה פטריה שחורה המצויה במזגנים) מסוגלות, בחולים מדוכאי חיסון, לחדור לכלי דם קטנים בריאה ולגרום לאזורי נמק ריאתיים.
טיפ קליני: ספורות של Aspergillus נמצאות באוויר שכולנו נושמים — אך הנזק הקשה (angioinvasion ריאתי) מתרחש אך ורק בחולים עם דיכוי חיסוני משמעותי.

---

2. נזק מטוקסינים (Toxins)

הפתוגן גורם לנזק בעקיפין, דרך מולקולות רעל שהוא מייצר. קיימים שני סוגים עיקריים:

    • Endotoxins (אנדוטוקסינים)
- המרכיב המרכזי: LPS (Lipopolysaccharide) — ידוע גם כ-lipoteichoic acid בגרם חיוביים. - LPS הוא מרכיב סטרוקטורלי אינהרנטי של דופן חיידקים גרם שליליים. - בגלל היותו חלק מהדופן (ולא מופרש), הוא נקרא "אנדוטוקסין" — רעל פנימי. - הוא הגורם העיקרי להפעלה חיסונית בזיהומים גרם שליליים.
    • Exotoxins (אקסוטוקסינים)
- אינם מרכיב סטרוקטורלי של הדופן — הם חלבונים המופרשים באופן פעיל מהחיידק. - רוב ה-exotoxins הקלאסיים פועלים כ-A/B toxins: תת-יחידה B (Binding) נקשרת לקולטן על פני תא המטרה ומאפשרת כניסה, ותת-יחידה A (Active) גורמת לנזק תאי ספציפי ב-intracellular target. - גורמים למחלות מובחנות ומאפייניות לחיידקים שונים.

---

56

מבנה AB Toxins ודוגמאות קלאסיות

2:09:40 — 2:10:20 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Exotoxins — מבנה AB ומנגנון פעולה

רבים מה-Exotoxins הבקטריאליים הם AB toxins — רעלנים בעלי מבנה דו-יחידתי:

    • יחידה B (Binding) — אחראית על Tropism: ממקמת את הטוקסין לתא המטרה על-ידי קישור לרצפטור ספציפי על פני התא.
    • יחידה A (Active) — תוקפת מנגנון תאי ספציפי בתוך התא לאחר כניסתה.
ביחד, מבנה ה-AB מתפקד כ"טיל ממוקד מטרה" — B מנחה, A פוגע.

---

דוגמאות קלאסיות ל-AB Toxins (מהשקף):

    • Cholera toxin — גורם לשלשול מאסיבי. יחידה B נקשרת ל-GM1 על תאי אפיתל המעי, יחידה A מפעילה את Adenylate cyclase דרך Gsα, מעלה cAMP, ומפעילה PKA → פתיחת תעלת CFTR ← הפרשת Cl⁻ ומים אל הלומן.
    • Diphtheria toxin — יחידה A מעכבת את EF-2 (Elongation Factor 2) → עצירת סינתזת חלבונים → פגיעה ומוות תאי.
    • Tetanus toxin — חוסם שחרור GABA / גליצין מ-Interneurons מעכבים → עירור יתר של מוטור נוירונים → התכווצות מוסקולרית מתמשכת (Spasm).
    • Botulinum toxin — חוסם שחרור ACh (Acetylcholine) ממסוף עצבי מוטורי → Flaccid paralysis (שיתוק רפה).
---
57

מנגנוני פעולה של Exotoxins מרכזיים

2:10:20 — 2:12:40 ~2.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Exotoxins — ארבעה טוקסינים מרכזיים

Cholera toxin (טוקסין הכולרה)

הטוקסין פועל על ידי הפעלת מסלול תאי המשפיע על Adenylate cyclase, מה שגורם להצטברות cAMP ולהפעלת PKA. כתוצאה מכך, תעלת ה-CFTR משחררת יוני Cl⁻ לתוך חלל המעי, ובעקבות היונים זורמים גם המים — ומכאן השלשול המימי האופייני לכולרה.

כולרה הייתה מחלה קטלנית ביותר באירופה של המאה ה-19, שהשמידה שכונות שלמות בלונדון וערים באיטליה. ההתפרצות החמורה האחרונה הייתה בהאיטי לאחר רעידת האדמה לפני כ-15 שנה, שם הופיע גם זן עמיד.

---

Diphtheria toxin (טוקסין הדיפתריה)

דיפתריה הייתה בעבר מחלת הילדות הקטלנית ביותר. טוקסין A-B של דיפתריה פועל על ידי עצירת ה-Elongation Factor (EF-2) של הריבוזום, ובכך עוצר את סינתזת החלבון בתא — וגורם לפגיעה ומוות תאי.

ביטויי המחלה הקלאסיים:

    • קרום (pseudomembrane) על דרכי הנשימה — חנק בילדים
    • טוקסיות לבבית קשה
חשוב: החיסונים נגד דיפתריה, טטנוס ופרטוסיס (DTP) הם חיסונים נגד הטוקסין, לא נגד החיידק עצמו — משום שהטוקסין הוא הגורם העיקרי לנזק.

---

Tetanus toxin ו-Botulinum toxin

שני הטוקסינים הללו מקורם בחיידקים מאוד דומים ממשפחת Clostridia — חיידקים גרם-חיוביים, אנאירוביים, היוצרים נבגים (spores). למרות הדמיון הרב בין החיידקים, לכל טוקסין מטרה (target) שונה:

    • Tetanus toxin — חוסם שחרור מוליכים מעכבים (GABA / גליצין) מאינטרנאורון מעכב → מוטור נוירון נשאר פעיל ללא עיכוב → התכווצות מתמשכת (spasm)
    • Botulinum toxin — חוסם שחרור Acetylcholine (ACh) מהמסוף המוטורי → שחרור ACh פוחת → אין הפעלת שריר → שיתוק רפה (flaccid paralysis)
---
58

Botulinum ו-Tetanus Toxin — מנגנונים ותוצאות הפוכות

2:12:40 — 2:15:00 ~2.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## Exotoxins — Tetanus Toxin ו-Botulinum Toxin

השוואה בין שני הטוקסינים

Botulinum toxin ו-Tetanus toxin שניהם מיוצרים על-ידי חיידקים דומים מאוד (קלוסטרידיות) ועוברים בספורים (נבגים), אך לכל אחד מהם טרגט שונה במערכת העצבים ותוצאה ביולוגית הפוכה לחלוטין.

---

Botulinum Toxin

מנגנון פעולה:

  • חוסם שחרור של Acetylcholine (ACh) מהנוירון המוטורי אל השריר
  • התוצאה: שיתוק רפוי (Flaccid paralysis)
ביטויים קליניים ואוכלוסיות:
    • ב-Infant Botulism ("Floppy Baby") — תינוקות קטנים רגישים במיוחד בגלל נפח גוף קטן; הטוקסין מתפזר ביעילות רבה
    • בוגרים — בעיקר מקופסאות שימורים ביתיות; קופסה נפוחה = סימן אזהרה קלאסי
טיפול:
  • מתן Antitoxin (נוגדן כנגד הטוקסין)
  • לעיתים נדרשת הנשמה מלאכותית
  • הפרוגנוזה טובה אם מאבחנים בזמן
חשוב: הסיבה לאיסור מתן דבש לתינוקות מתחת לגיל שנתיים היא נוכחות של ספורים של Clostridium botulinum בדבש, אשר יכולים לנבוט ולייצר טוקסין במעי התינוק.

---

Tetanus Toxin

מנגנון פעולה (הפוך מבוטולינום):

  • חוסם שחרור של GABA ו-Glycine מנוירוני העיכוב (Inhibitory interneurons)
  • ללא עיכוב → פעילות מוטורית בלתי מוגבלת
  • התוצאה: התכווצות עצומה ומתמשכת של כל השרירים (Spasm / Spastic paralysis)
ביטוי קליני:
  • תמונה קלינית אופיינית של אדם מכווץ בצורה קשה — כפי שמוצג בתמונה ההיסטורית בשקופית (Opisthotonos)
---

עיקרון כללי ב-Exotoxins

Exotoxins הם "טילים ממוקדי מטרה":

    • ממוקדים בסוג תא ספציפי — הכניסה לתאים מסוימים בלבד
    • ממוקדים באנזים/מנגנון ספציפי בתוך התא
    • תוצאה: שיבוש מדויק של תפקוד תאי
---

11. Case Studies — Group A Streptococcus

60

Group A Streptococcus — פתוגן מרובה מנגנוני ארסיות

2:16:00 — 2:16:40 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A Streptococcus — פתוגן מרובה מנגנונים

Group A Streptococcus (GAS) הוא דוגמה בולטת לפתוגן מוצלח ביותר, בזכות הצטברות של מנגנוני ארסיות רבים ומגוונים.

כפי שמוצג בשקף, ל-GAS קיימים מנגנונים הפועלים בכל שלבי הזיהום:

    • מנגנוני היצמדות (Adherence) — כגון M Protein
    • מנגנוני התחמקות מהמערכת החיסונית (Evasion) — כגון Hyaluronic Acid Capsule, C5a Peptidase
    • מנגנוני התפשטות (Spread) — כגון Streptokinase, Streptolysin O & S
    • ניצול גורמי סביבה — שימוש ברכיבים בסביבת המאכסן לצרכי החיידק
    • רעלנים — Spe Exotoxins
הפתוגניות הגבוהה של GAS נובעת מכך שהוא מסוגל לשני מצבים קיצוניים:
  • מגורר (קולוניזציה ללא מחלה) — מהווה חלק מהפלורה הטבעית של העור ומערכת העיכול
  • ארסי (Invasive/Aggressive) — כאשר תנאי הסביבה משתנים לטובתו, יגרום למחלות חמורות מאוד
עיקרון מנחה: הצלחתו של GAS כפתוגן אינה נובעת ממנגנון בודד אחד, אלא מהשילוב המדויק של כמות מנגנוני הארסיות — בדיוק כפי שנכון לגבי פתוגנים מורכבים אחרים.

---

61

מנגנוני הפתוגניות של Group A Streptococcus

2:16:40 — 2:17:10 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A Streptococcus — מגוון מנגנוני הפתוגניות

ל-GAS (Group A Streptococcus) יש מספר עצום של מנגנוני פתוגניות — בסדר גודל של עשרות — המאפשרים לו לגרום למחלות קשות ומורכבות.

מנגנוני הפתוגניות מתחלקים לשלוש קטגוריות עיקריות:

    • חדירה לכלי הדם — מנגנונים המאפשרים לבקטריה לפרוץ את מחסום כלי הדם ולגרום ל-Vascular Occlusion ו-Tissue Destruction (כולל Streptokinase, Plasmin Acquisition ועוד).
    • הפעלת יתר של מערכת החיסון (Hyperinflammation) — כולל Superantigens (Sags, Spes, SmeZ) המפעילים CD4+ T Cells באופן לא ספציפי ויוצרים סערת ציטוקינים.
    • בריחה ממערכת החיסון (Immune Evasion) — כולל:
- Hyaluronic acid capsule (מסווה את הבקטריה) - הפרעה ל-Complement deposition (דרך M protein ו-Factor H) - פגיעה ב-Phagocytosis - פירוק Chemokines ו-NETs

השקופית ממחישה את הריבוי המדהים של מנגנונים אלו — הן ברמת מבנה הבקטריה (צד שמאל) והן ברמת האינטראקציה עם כלי הדם ומערכת החיסון (צד ימין).

חשוב: אין צורך לשנן את כל המנגנונים בנפרד — המסר המרכזי הוא הכמות והגיוון של מנגנוני הפתוגניות של GAS, שהם חריגים ביחס לפתוגנים אחרים.

---

62

Group A Streptococcus — גמישות פתוגנית ומחלות עיקריות

2:17:10 — 2:18:30 ~1.3 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A Streptococcus (GAS) — Streptococcus pyogenes

**Group A Streptococcus ידוע גם בשמו הרשמי Streptococcus pyogenes. פתוגן זה מצטיין בגמישות פתוגנית יוצאת דופן — הוא מסוגל לגרום למגוון רחב של מחלות, כאשר בכל מחלה הוא חודר בצורה שונה ומפעיל מנגנון פתוגנזה שונה לחלוטין.

מחלות נבחרות ומנגנוני כניסה:

    • Impetigo (אימפטיגו)
- מחלת עור שכיחה, בעיקר בילדים (פנים), לעיתים גם בספורטאים. - מקור ההתפשטות לרוב מהאזור האורו-פרינגאלי, אך יכולה להגיע גם מהעור ישירות. - מתאפיינת בהתפשטות שטחית עם היווצרות גלדים על העור. - בדרך כלל אינה מחלה חמורה — אם אינה נגרדת פנימה, היא עוברת מעצמה (self-limiting).
    • Strep Pharyngitis (דלקת גרון סטרפטוקוקלית)
- הסיבה השכיחה ביותר ל-pharyngitis חיידקית. - כניסה דרך ה-oropharynx. - self-limiting אף היא, אך יכולה להיות בעלת השלכות משמעותיות מבחינת המאחסן (סיבוכים לא-מוגלתיים כגון קדחת שגרונית). - נושא הדיאגנוסטיקה יורחב בהמשך הקורס.

טיפ קליני:** הגמישות הפתוגנית של GAS — יכולתו להפעיל מנגנונים שונים בתנאים שונים — היא המאפיין המרכזי שמסביר את המגוון הרחב של המחלות שהוא גורם.

---

63

Group A Streptococcus — ביטויים קליניים עיקריים

2:18:30 — 2:19:20 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A Streptococcus — ביטויים קליניים

Group A Streptococcus (GAS) — Streptococcus pyogenes — הוא חיידק עם טווח רחב מאוד של ביטויים קליניים, החל ממחלות שטחיות ועד מצבים מסכני חיים.

הביטויים הקליניים הנראים בשקופית:

    • Impetigo / פריחות עוריות פניים — זיהום עורי שטחי, נפוץ מאוד, בעל אופי self-limiting.
    • Cellulitis ו-Fasciitis — זיהום הנגרם לעיתים ממיקרו-טראומה (למשל פדיקור), שבה החיידק חודר דרך העור לדם ודרך הלימפה פולש לרקמות הסמוכות. התקדמות אפשרית ל-Necrotizing Fasciitis — זיהום רקמות עמוקות מסכן חיים ("flesh-eating bacteria"), בו הנזק מתפשט תוך שעות בודדות.
    • Exudative Tonsillitis (דלקת שקדים מוגלתית) — ביטוי פרינגאלי קלאסי של GAS.
Necrotizing Fasciitis הוא מצב חירום רפואי קיצוני: הרקמות נהרסות תוך שעות כתוצאה מתגובת המאחסן לחיידק, מה שהופך אותו לאחת התופעות הדרמטיות ביותר בזיהומיות.

ביטוי קליני נוסף שיידון בהמשך: קדחת היולדות (Puerperal Fever).

---

64

Group A Streptococcus — קדחת הילדות וביטויים קליניים

2:19:20 — 2:20:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A Streptococcus — ביטויים קליניים

השקופית מציגה ארבעה ביטויים קליניים של זיהום Group A Streptococcus (GAS / Streptococcus pyogenes):

    • זיהום בפנים עם נגעים ופצעים סביב הפה והאף
    • זיהום ברגל עם נגעים אדומים-צהובים — תמונה של cellulitis או necrotizing fasciitis
    • רחם לאחר קדחת הילדות (puerperal fever) — ניתן לראות נמק נרחב (necrosis) של הרקמה
    • זיהום גרוני — pharyngitis עם אקסודאט לבן על השקדים

קדחת הילדות (Puerperal Fever)

קדחת הילדות היא הזיהום שאותו תיאר Semmelweis — חדירת GAS לרחם לאחר לידה. סביבת הרחם לאחר הלידה מספקת תנאים אידיאליים לחיידק: דם רב, רקמה פגועה, וסביבה עשירה בחומרי גדילה — כל גורמי הוירולנטיה של החיידק מופעלים, והוא מסוגל להתרבות ולהתפשט בקצב מהיר.

התמונה הפתולוגית שנראית בשקופית (הרחם ה-bisected) מציגה necrosis נרחק של דפנות הרחם — תוצאה של שילוב בין:

  • נזק ישיר מגורמי הוירולנטיה של החיידק (toxins, enzymes)
  • נזק עקיף מתגובת המערכת החיסונית של המאחסן

אופי הפתוגן — GAS כגורם זיהומי

GAS הוא פתוגן בעל פוטנציאל גבוה אך גם יכולת commensal:

  • במצבים מסוימים הוא חודר לרקמות, מפעיל את מנגנוני ה-pathogenesis שלו, וגורם לנמק נרחק ואלח-דם
  • במצבים אחרים הוא מתקיים כ-commensal ללא גרימת מחלה
טיפ קליני: הסיבה לכך שכיום קדחת הילדות נדירה יחסית היא אבחון מוקדם ועצירת הזיהום בזמן עם אנטיביוטיקה.

---

12. Pathogenic Diversity בגרמים שונים

65

Enterobacterales — גורמי ויירולנציה ומנגנוני פתוגניות

2:20:10 — 2:21:40 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Enterobacterales — סקירת גורמי ויירולנציה

Enterobacterales הם משפחת החיידקים הכוללת את כל חיידקי המעי — Gram-negative bacilli. הם בין מחוללי המחלה השכיחים ביותר בבית החולים, לצד Strep ו-Staph. כוללים בין היתר את E. coli ואת Klebsiella.

השקף מחלק את גורמי הוירולנציה של Enterobacterales לארבעה תחומים עיקריים:

    • Adhesins (הידבקות) — Pili, Curli, Afimbrial adhesins — מאפשרים צמידות לרקמות שונות. סוג ה-adhesin קובע את אתר ההדבקה: זנים עם adhesins מסוג שתן יגרמו לזיהומי דרכי שתן (UTI), ואילו זנים עם adhesins מסוג מעי יגרמו לשלשולים.
    • Toxins (רעלנים) — כולל LPS (אנדוטוקסין), CNF1, Haemolysin, SPATEs — גורמי נזק ישיר לתאי המאחסן.
    • Iron acquisition (רכישת ברזל) — Siderophores, Salmochellin, Haem receptors — מנגנוני scavenging המאפשרים לחיידק לקחת ברזל מהסביבה, שהוא קריטי לצמיחה.
    • Immune evasion (התחמקות מחיסון) — Capsule, O-antigen, Cellulose — מגנים על החיידק מפני מנגנוני המאחסן.
גורמי ויירולנציה שונים בין זנים שונים — זה מה שקובע את הפנוטיפ הקליני של כל זן.

---

66

עיקרון "Similar bugs - pathogenetic differences" ו-Leishmania כדוגמה

2:21:40 — 2:22:10 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

הנושא המרכזי של חלק זה הוא העיקרון של "Similar bugs - pathogenetic differences": פתוגנים דומים מאוד מבחינה גנטית יכולים לגרום למחלות שונות לחלוטין, בשל הבדלים קטנים מאוד בגנטיקה ובטרופיזם (tropism).

דוגמאות לכך:

    • חיידקים הגורמים לדלקות דרכי שתן, שלשול, ודלקת קרום המוח בילודים — כולם שייכים לקבוצות קרובות, אך שינויים גנטיים זעירים קובעים את אופי המחלה.
    • Leishmania — פרוטוזואה חד-תאית המועברת על ידי זבוב החול (sandfly). בהתאם לתנאי הסביבה ולשונות בפתוגן עצמו, מסוגלת לגרום למחלות שונות לחלוטין:
- Cutaneous leishmaniasis (לישמניה עורית) - Mucocutaneous leishmaniasis (לישמניה ריריות) — הנפוצה בדרום אמריקה, הורסת ריריות בצורה חמורה

עיקרון זה תקף לכל סוגי הפתוגנים — וירוסים, חיידקים, פרזיטים — ומדגיש כיצד שונות קטנה ברמה המולקולרית יכולה לקבוע תמונה קלינית שונה לחלוטין.

---

67

לישמניה — שונות קלינית ומצב אפידמיולוגי בישראל

2:22:10 — 2:23:00 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## לישמניה — פתוגן אחד, מחלות שונות

הפתוגן Leishmania מסוגל לגרום למחלות שונות לחלוטין, בהתאם לתנאי סביבה ולשוני עדין בתוך הפתוגן עצמו:

    • Cutaneous Leishmaniasis (לישמניה עורית) — נגעים עוריים מקומיים; הצורה הנפוצה בישראל.
    • Mucocutaneous Leishmaniasis (לישמניה ריריתית) — נפוצה בדרום אמריקה; הורסת ריריות (אף, פה, גרון) באופן קשה.
    • Visceral Leishmaniasis / Kala-azar (לישמניה קרביים) — מחלה סיסטמית קשה מאוד הפוגעת באיברים פנימיים (כבד, טחול); שכיחה בהודו.

מצב בישראל — התפרצות עכשווית

כיום קיימת התפרצות חריגה של לישמניה בישראל. הסיבה: אורבניזציה — הרס של אזורי מחייה טבעיים של שפן הסלע (Procavia capensis), שהוא מאגר חיות (reservoir) עיקרי של הטפיל. שפני הסלע נדחקים לתוך אזורים מיושבים, ומביאים איתם את המחלה.

טיפ קליני: במהלך המלחמה באזור עוטף עזה, נרשמה כמות מטורפת של חיילים שחלו בלישמניה, לרבות באזורים שבהם המחלה לא הייתה ידועה קודם לכן (ממבשרת ציון ועד מעלה אדומים). זהו ביטוי ישיר לשינויים סביבתיים המשפיעים על תפוצת המחלה.

---

13. Chronic Infection ו-Host-Mediated Damage

68

זיהומים כרוניים וסרטן — שני מנגנונים עיקריים

2:23:00 — 2:25:00 ~2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## זיהומים הקשורים להתפתחות סרטן (Cancer-associated infection)

זיהום כרוני יכול לגרום להתפתחות סרטן באמצעות שני מנגנונים עיקריים:

---

1. Genome Integration (אינטגרציה לגנום)

וירוסים הגורמים לזיהום כרוני עשויים לעבור אינטגרציה לגנום של תאי המאכסן, ובכך ליצור מצב מוטגני המוביל לנזק תאי ובסופו של דבר לסרטן.

דוגמה קלאסית — HPV (Human Papillomavirus):

  • ה-HPV הוא הגורם המובהק לסרטן צוואר הרחם.
  • חיסון נגד HPV נחשב לאחד החיסונים בעלי הערך הרפואי הגבוה ביותר — בפועל, זהו חיסון נגד סרטן.
  • בישראל, שכיחות סרטן צוואר הרחם נמוכה יחסית לעולם (קשור ככל הנראה לשילוב של גנטיקה ומנהגים, לא לגמרי מובן עד הסוף).
  • כיום, עם כניסת החיסון לתוכנית החיסונים מגיל צעיר, קשה לעקוב אחר האפידמיולוגיה כיוון שהתמונה השתנתה.
טיפ קליני: חיסון HPV מומלץ לנשים וגברים כאחד, ומונע גם יבלות אנוגניטליות וגם סרטן צוואר הרחם, וולווה, פה וגרון.

---

2. Chronic Inflammation (דלקת כרונית)

המנגנון השני אינו כולל אינטגרציה לגנום. במקרה זה, תהליך הדלקת הכרוני עצמו — inflammation-mediated damage — יוצר עקה (stress) מתמשכת על התאים, מה שמוביל ל-mutagenesis ובסופו של דבר לסרטן.

**דוגמה קלאסית — Helicobacter pylori ולימפומות:**

  • זיהום כרוני ב-H. pylori קשור להתפתחות לימפומות מסוג MALT.
  • הנזק נוצר מהתהליך הכרוני של האינפלמציה ולא מאינטגרציה לגנום.
---

69

נזק מתווך מאחסן — מנגנוני Host-Mediated Damage

2:25:00 — 2:27:40 ~2.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## נזק מתווך מאחסן (Host-Mediated Damage)

ברוב מקרי התמותה מ-Sepsis, הגורם המרכזי אינו הפתוגן עצמו אלא נזק מתווך מאחסן (Host-Mediated Damage) — מצב שבו התגובה החיסונית של הגוף עצמו, כאשר היא אינה מווסתת כראוי, גורמת נזק בלתי הפיך לאנטומיה ולפיזיולוגיה של המאחסן.

כל זרועות מערכת החיסון — Innate, Adaptive, וכל סוגי ה-Hypersensitivity Reactions — שנועדו במקור לפגוע בפתוגנים, יכולות לגרום נזק חמור כאשר הן פועלות ביתר.

---

ארבעת מנגנוני הנזק המתואמים בשקופית:

    • Pathologic Innate Activation (ציטוקינים / דלף וסקולרי / שוק)
ציטוקינים המשתחררים בתגובה לפתוגן מאפשרים בתנאים תקינים חדירות מוגברת של כלי הדם, כדי שתאי מערכת החיסון יצאו ויתקפו. במצב של אקטיבציה יתר — מתרחש Capillary Leak: דלף נוזלים מסיבי מהקפילרות לרקמה הבין-תאית. זו הסיבה שחולי Sepsis נראים נפוחים כ"בלונים" — לא רק בשל מתן נוזלים אלא בשל נזק ישיר מה-Cytokine Storm.
    • Immune-Complex Injury (קומפלקסים של נוגדן-אנטיגן)
קומפלקסים חיסוניים הנוצרים לשם סימון הפתוגנים עלולים לשקוע באיברים שונים ולגרום נזק, למשל: - Glomerulonephritis (שקיעה בגלומרולי) - חסימת Alveoli בריאות - פריחות עוריות
    • T-cell–Mediated Injury (Cell-mediated immunopathology)
תאי T הפועלים ביתר גורמים נזק ישיר לרקמות המאחסן.
    • Granulomatous Inflammation (Chronic immune containment)
תגובה כרונית של כליאת הפתוגן בגרנולומות, שגם היא מהווה נזק לרקמה.

---

חשוב: נושא ה-Sepsis יורחב בהמשך הקורס ביחידה ייעודית שבה כל המנגנונים הללו יתכנסו יחד. כאן מוצג הבסיס המנגנוני בלבד.

עיקרון מנחה: כל פעם שרואים מחלה זיהומית, יש לזכור שהנזק הקליני הנראה הוא לרוב שילוב של נזק ישיר מהפתוגן ונזק מהתגובה החיסונית של המאחסן עצמו — ולעיתים הנזק מהמאחסן אינו פחות מהנזק מהפתוגן, ולפעמים אף עולה עליו. גורמים גנטיים של המאחסן יכולים אף הם להשפיע על עוצמת התגובה.

---

70

סינדרומים קליניים כביטוי של מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים

2:27:40 — 2:29:10 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## דקונסטרוקציה של סינדרומים קליניים — עיקרון יסוד

מחלה זיהומית קלינית היא ערימה של סימפטומים, ולא ביטוי של מנגנון אחד קבוע. אותו סינדרום קליני יכול לנבוע ממספר מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים לגמרי.

---

דוגמה 1: שלשול (Infectious Diarrhea)

שלשול אינו מנגנון — הוא סינדרום. שלושת המנגנונים האפשריים שלו:

    • Toxin-mediated secretion — טוקסין גורם להפרשת אלקטרוליטים לתוך המעי (דוגמה קלאסית: כולרה).
    • Epithelial malabsorption / direct cell injury — פגיעה ישירה בתאי האפיתל המעיים (כגון חלק מזני E. coli).
    • Mucosal invasion and inflammation — פריצה ממשית של המוקוזה של המעי, עם דלקת ופגיעת רקמה.
---

דוגמה 2: פריחות עור (Skin Rashes)

פריחות עור אינן תמיד מחלת עור בלבד — הן רמז קליני סיסטמי. שלושת המנגנונים האפשריים:

    • Direct microbial growth — גדילה ישירה של המיקרואורגניזם בתוך שכבות העור.
    • Distant microbial exotoxins — אקסוטוקסינים של הפתוגן הגורמים לתגובות וסקולריות/אפידרמליות מרחוק (דוגמה: scarlet fever).
    • Immune-complex deposition / T-cell mediated cascades — שקיעת קומפלקסים חיסוניים או קסקדות דלקתיות מתווכות T-cells (דוגמה: אנדוקרדיטיס — קומפלקסים מהוגטציה על הלב מגיעים לעור; חצבת — immune complex).
---

חשוב: זיהוי סוג השלשול (מימי לעומת דמי) או סוג הפריחה יכול לכוון לאיזה מנגנון פתופיזיולוגי פועל — אך בסופו של דבר, הקליניקה היא תוצר פתופיזיולוגי ולא מחייבת פתוגן ספציפי אחד. זהו עיקרון יסוד בלימוד מחלות זיהומיות.

---

14. Integration — Damage-Response Framework

71

Biological Response Gradient — סיכום ועקרון הפתוגנזה

2:29:10 — 2:29:50 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## ה-Biological Response Gradient — סיכום מושגי מפתח

ה-biological response gradient מתאר את הרצף האפשרי של תגובות המאחסן (host) לחשיפה לפתוגן. בחלק גדול מהמקרים של חשיפה לפתוגן, לא תתפתח כל מחלה. בחלק אחר, סוג המחלה שתתפתח תלוי במספר פרמטרים משולבים:

    • Infectious dose — מינון הפתוגן בחשיפה
    • איבר החשיפה (Route of entry) — דרך הכניסה לגוף
    • גיל — גיל המאחסן בזמן החשיפה
    • מצב חיסוני (Immune status) — האם המאחסן אימונוקומפטנטי או מדוכא חיסון
    • גנטיקה — הרקע הגנטי של המאחסן
> עיקרון מרכזי: פתוגנזה (Pathogenesis) אינה תכונה קבועה של הפתוגן — היא ארטיפקט (artifact) של האינטראקציה בין הפתוגן לבין המאחסן בנסיבות הספציפיות.

הגרדיאנט מוצג חזותית כאיסברג: מרבית החשיפות "שקועות מתחת לפני המים" — אנשים שנחשפו אך לא חלו — בעוד שבקצה הגרדיאנט נמצאים חולים קשים המאושפזים ביחידות טיפול נמרץ.

---

72

מאזן המארח-פתוגן וקביעת מהלך המחלה

2:29:50 — 2:30:30 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## The host – pathogen balance: מאזן המארח-פתוגן

המאזן בין המארח לפתוגן (host–pathogen balance) הוא הגורם הקובע את מהלך המחלה הזיהומית ואת חומרתה. ניתן לדמיין מאזן זה כמאזניים או כמד (gauge), כאשר על כף אחת נמצאים גורמי הפתוגן ועל הכף האחרת — גורמי המארח.

גורמי הפתוגן (צד אחד של המאזן):

    • Virulence factors — גורמי אלימות של החיידק
    • Inoculum (מנה מדבקת) — כמות החיידקים הנכנסת לגוף (infection dose)
    • Port of entry — הכניסה הנכונה לגוף
גורמי המארח (הצד השני של המאזן):
    • Host factors — מצב החסינות וכלל מנגנוני ההגנה של המארח
המאזן בין שני הצדדים הללו קובע את התוצאה הקלינית: האם תתפתח מחלה, מה חומרתה, ומהו מהלכה.

---

73

דינמיקת זיהום ותוצאות אפשריות של מחלה

2:30:30 — 2:31:40 ~1.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## האיזון בין מאחסן לפתוגן קובע את תוצאת הזיהום

הגרף מציג את הדינמיקה האפשרית של זיהום לאורך זמן, כאשר הציר האנכי מפריד בין שני מצבים: "No disease" (למטה) ו-"Disease" (למעלה).

תקופת האינקובציה (Incubation Period): בשלב הראשון הפתוגן נכנס לגוף, עובר התרבות ותהליכי הסתגלות — עדיין ללא ביטוי קליני גלוי. תקופה זו יכולה להסתיים בשני מסלולים אפשריים:

    • ללא מחלה — הזיהום נשאר ברמה של Asymptomatic Infection (זיהום אסימפטומטי), שיכול בתורו להסתיים ב-Latency — כלומר הפתוגן נשאר בגוף ב"שקט" ולא נמחה.
    • עם מחלה — הזיהום הופך לסימפטומטי, ואז יש מספר מסלולי יציאה אפשריים:
- Recovery and cure — החלמה מלאה. - Recurrent illnesses — מחלות חוזרות (מוצגות כגלים כחולים בגרף), לעיתים עקב שינויים קלים בפתוגן. - Death — מוות, כאשר הפתוגן גובר לחלוטין על המאחסן.

עיקרון מרכזי: ככל שהמאחסן (Host) חלש יותר, עקומת המחלה תהיה חמורה ומשמעותית יותר. המאבק בין מאחסן לפתוגן הוא תהליך דינמי ויומיומי — פתוגנים עשויים לעבור שינויים קלים הגורמים להישנות המחלה (Recurrent illness).

---

74

Damage-Response Framework — קשר פתוגן-מאחסן

2:31:40 — 2:33:10 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## The Damage-Response Framework of Microbial Pathogenesis

ה-Damage-Response Framework הוא מסגרת תיאורטית שפותחה על ידי Casadevall ו-Pirofski, המתארת את הקשר בין המאחסן (host) לפתוגן.

המסגרת מציגה גרף (פרבולה) עם שני צירים:

    • ציר Y (אנכי): טוב לעומת רע — כמה הנזק גדול
    • ציר X (אופקי): עוצמת המאחסן — ממאחסן חלש מאוד עד מאחסן חזק מאוד
לכל פתוגן קיימת פרבולה אופיינית משלו, המתארת את תוצאת הזיהום בהתאם למצב המאחסן:

  • מאחסן נורמלי/בריא: הזיהום עשוי להסתיים ב-commensalism, נשאות (colonization), או latency — לדוגמה, כך מתנהגים הרפסווירוסים (EBV, CMV) ברוב האנשים הנדבקים בגיל צעיר, ללא תסמינים משמעותיים.
  • מאחסן חלש מאוד (כגון חיסוני לקוי): הנזק יכול להיות משמעותי ולהוביל למחלה קשה.
  • תגובה חיסונית חזקה מדי: גם היא עלולה לגרום לנזק משמעותי — כלומר, לא רק החיסוניות החלשה היא בעיה.
הרעיון המרכזי: פתוגניות אינה תכונה קבועה של המיקרואורגניזם בלבד — היא תוצאה של האינטראקציה הדינמית בין הפתוגן למאחסן.

---

75

יישומי Damage-Response Framework — טוקסינים ו-IRIS

2:33:10 — 2:37:20 ~4.2 min צפה בהרצאה ▶
slide slide

---

ה-Damage-Response Framework — דוגמאות ויישומים

Class b — נזק קבוע ללא תלות ב-Host Response

ה-class שבו עקומת הנזק היא קו ישר אופקי (ראו graph b בשקופית) מייצג מצב שבו אין שום קשר בין עוצמת תגובת המאחסן לבין הנזק — הנזק קיים תמיד. הדוגמה הקלאסית לכך היא טוקסינים — במיוחד בוטוליזם (botulism).

הסבר: אדם שאוכל שימורים מקולקלים עם כמות גדולה של טוקסין בוטולינום, חשוף לראשונה לאותו טוקסין, ללא כל חסינות קודמת. במצב כזה, אין משמעות לשאלה אם המאחסן "חלש" או "חזק" — תמיד יהיה נזק. ייתכנו הבדלים בחומרת התוצאה (בהתאם לרזרבות הפיזיולוגיות של האדם), אך הנזק הבסיסי הוא בלתי נמנע.

> לעומת זאת, טטנוס מורכב יותר, כי לחלק מהאנשים יש חיסוניות קודמת.

---

פתוגנים שפועלים רק במאחסן חלש

יש פתוגנים שאינם גורמים לשום נזק במאחסן עם מערכת חיסון תקינה, ומתבטאים אך ורק במאחסן מוחלש. אלה מייצגים class שבו העקומה נמצאת מתחת לסף הנזק בכל העוצמות הנורמליות.

---

תופעת ה-Immune Reconstitution — טיפול כגורם לנזק

Jarisch–Herxheimer Reaction בסיפיליס (Syphilis)

בסיפיליס במאחסן עם תגובה חיסונית נורמלית, הדבקה נכנסת ל-latency. עם תחילת טיפול אנטיביוטי, החיידקים מתפרקים במהירות גבוהה, ויוצרים תגובה סיסטמית סוערת ודרמטית לפרק זמן קצר. מסיבה זו, תחילת טיפול בסיפיליס latent מחייבת ביצוע תחת השגחה רפואית.

חשוב: מאחסן מאוד מוחלש ומאחסן מאוד חזק — שניהם דווקא לא יפתחו נזק משמעותי. הנזק האופייני הוא במאחסן "הביניים" — תגובה נורמלית שמגיבה לשברי חיידק.

IRIS — Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

הגדרה: מצב שבו חולי HIV מאוד מדוכאי חיסון, שמתחילים טיפול antiretroviral, עוברים immune reconstitution — מערכת החיסון שלהם מתאוששת ומגיבה בבת אחת לגורמים רבים שלא הגיבה אליהם קודם. תקופה זו יכולה להיות מסכנת חיים.

  • שם התופעה: IRIS — Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
  • מנגנון: המעבר הפתאומי מ-host מוחלש ל-host עם תגובה חיסונית תקינה גורם ל"סערה דלקתית"
  • רלוונטיות ל-framework: בגרף, מצב זה תואם מעבר פתאומי מהצד השמאלי ("Weak") לנקודת הביניים/ימנית, תוך חציית סף הנזק
---

מסקנה — גמישות המודל

ניתן למקם כל פתוגן ומחלה בתוך ה-Damage-Response framework. זוהי הפשטה, אך יש בה ערך רב: היא מאפשרת לאחד את כל ה-host-pathogen interactions בתוך מסגרת רעיונית אחת.

---

76

גבולות מתרחבים של הגדרת פתוגן

2:37:20 — 2:38:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## תובנות על גבולות הגדרת הפתוגן

הפרדיגמה של מה שנחשב ל"פתוגן" מתרחבת ומתפתחת בעקבות ההתקדמות הטכנולוגית. ישנן יחידות ביולוגיות שלא הוכרו בעבר כפוטנציאל מחלה, ועכשיו אנחנו מגלים אותן:

    • Giant Viruses — וירוסים ענקיים הנראים תחת מיקרוסקופ אור רגיל, שהם וירוסים לכל דבר אך בעלי גודל חריג.
    • Virophages — וירוסים של וירוסים; יחידות ויראליות שמטפילות על וירוסים אחרים.
    • RNA units (Viroids/RNA elements) — יחידות RNA חופשיות המסתובבות ומסוגלות להעביר חומר גנטי ממקום למקום, אך אינן עומדות בהגדרה הקלאסית של וירוס.
    • Phages — בקטריופאג'ים מורכבים הרבה יותר ממה שהוכר בעבר.
    • Prions — יחידות מדבקות בעלות אופי חלבוני בלבד, ללא חומצה גרעינית; מהוות קטגוריה ייחודית של פתוגן.
חשוב: במהלך הקריירה הקלינית, צפוי שיתגלו פתוגנים חדשים ויחידות מדבקות נוספות שטרם ידועות כיום.

---

77

יחידות מדבקות חדשות ורשתות מורכבות

2:38:00 — 2:38:50 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## "יחידות מדבקות" חדשות ורשתות אינטראקציות מורכבות

הגילויים האחרונים בתחום המיקרוביולוגיה חשפו קיומן של "יחידות מדבקות" מורכבות הרבה יותר ממה שהיה ידוע קודם לכן, ואשר מרחיבות את מורכבות הרשתות הביולוגיות:

    • Giant Viruses (כגון Mimivirus) — וירוסים בעלי גנום גדול במיוחד
    • Virophages (כגון Sputnik) — "וירוסים של וירוסים", המסוגלים להעביר חומר גנטי ממקום למקום
    • Obelisks (RNA Circles) — יחידות RNA מעגליות שהתגלו לאחרונה
    • Tailed Phages (כגון T6) — בקטריופאג'ים בעלי זנב
    • Filamentous Phages (כגון M13) — בקטריופאג'ים בעלי מבנה חוטי
    • Prions — יחידות מדבקות שהן לחלוטין חלבוניות (ללא חומצה גרעינית)
חשוב להבין: חלק ממחלות חיידקיות אינן יכולות להתרחש ללא פאג' שתוקף את החיידק ומגרום לו להתנהג בצורה פתוגנית כלפי המאחסן האנושי. כלומר, הפאג' אינו בהכרח תוקף את האדם ישירות, אלא משפיע על התנהגות החיידק.

הרשתות האינטראקטיביות בין יחידות מדבקות אלו (virome, bacteriome, prions) נמצאות בתחילת המחקר בלבד, והבנתן עשויה לשנות את הגישה לטיפול במחלות זיהומיות.

---

78

כישלון טיפול ב-Host וה-Biological Response Gradient

2:38:50 — 2:40:20 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

ה-Biological Response Gradient וכישלון הטיפול ב-Host

הכשל הגדול ביותר בטיפול במחלות זיהומיות אינו הטיפול בפתוגן אלא הטיפול ב-Host. למרות שידוע כי חלק ניכר מהנזק במחלות זיהומיות קשות נובע מתגובת המאחסן עצמו (ולא רק מהפתוגן), הטיפולים שפותחו בהתאם לכך — כגון Anti-TNF ו-Anti-IL-1 בספסיס — לא הוכחו כיעילים קלינית. עשרות ניסויים כאלה נכשלו.

יוצא הדופן: COVID-19 בקורונה, חולים קשים טופלו בסטרואידים כ-immune modulators, וזו הייתה אחת ממעט ההצלחות בתחום. עם זאת, סטרואידים הם כלי לא סלקטיבי ו"גס" — הם מדכאים את כלל מערכת החיסון מבלי לטרגט מנגנון ספציפי.

המסקנה: נכון להיום, אין טיפולים חכמים וממוקדים לספסיס המתמקדים בתגובת ה-Host. זהו פער קריטי בהתקדמות הטיפול במחלות זיהומיות.

מבט לעתיד: ההתקדמות ב-Genomics, ב-Proteomics ובטכנולוגיות ייצור תרופות מקצרת את ה-delta (הפער בין הבנה מדעית לישום קליני). הציפייה היא שהיכולת לטפל ב-Host באופן מדויק ומותאם אישית — Personalized Infectious Diseases Medicine — תתפתח בעתיד הקרוב.

---

79

רפואה מותאמת אישית ב-Sepsis ו-Multi-Omics

2:40:20 — 2:41:10 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## רפואה מותאמת אישית במחלות זיהומיות — מ-4 Humors ל-Multi-Omics

הרפואה המודרנית מתחילה להכיר בכך שחלק גדול מהתגובה למחלות זיהומיות נובע מחוסר איזון אינדיבידואלי (imbalance) אצל המאחסן (host). בדומה לתיאוריית ה-4 Humors של הרפואה העתיקה — שבה ייחסו מחלות לחוסר איזון בין נוזלי הגוף — כיום מבינים שאותו עיקרון קיים, אך מוגדר בצורה מדעית יותר: מדוע אותו פתוגן גורם אצל אדם אחד לגירוד קל ואצל אחר לנפילת לחץ דם חמורה.

הכיוון העתידי הוא שילוב של:

    • Genomics — הבנת הגנום האינדיבידואלי של המאחסן
    • Proteomics — פרופיל החלבונים בתגובה לזיהום
    • Microbiome — מצב המיקרוביום האישי
    • Multi-omics — שילוב כלל הגישות לחיזוי תגובת המאחסן
## אתגר ה-Sepsis: עצירת ההידרדרות לפני שהיא בלתי הפיכה

מנקודה מסוימת בהתפתחות sepsis, ההידרדרות הופכת לבלתי הפיכה. הרפואה כיום יודעת לטפל בנזק שכבר נגרם באמצעות טיפול נמרץ:

    • כליות — החלפה בדיאליזה
    • כבד — תמיכה במכשיר MARS
    • נשימה — אינטובציה וטיפול נשימתי
המגבלה הקריטית: הרפואה כיום אינה יודעת לעצור את ההידרדרות לפני שהיא מתרחשת. המטרה העתידית של רפואה מותאמת אישית היא לזהות בשלב מוקדם את מאפייני המאחסן ולהתערב לפני הנקודה הבלתי הפיכה.

מחשבה מרכזית: מיקרובים ברובם עוזרים לנו ורק מיעוטם גורמים נזק — נקודת מבט חיונית להבנת האינטראקציה בין המאחסן למיקרואורגניזמים.

---

80

מיקרובים מעבר למחוללי מחלות — תרומתם לאדם

2:41:10 — 2:41:50 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

מיקרובים אינם רק גורמי מחלה — להפך, הם תורמים לחיי האדם בדרכים רבות ומגוונות. חשוב להתייחס אליהם בכבוד ולא לשאוף להשמידם בכל מצב.

דוגמאות לתרומת המיקרובים לאנושות:

    • מזון ותסיסה — יוגורט, בירה, גבינות כמו רוקפור — כולם תוצרים של רתימת מיקרובים לצרכים אנושיים.
    • תרופות — מרבית האנטיביוטיקה ותרופות נוספות מקורן במיקרואורגניזמים.
    • Microbiome — הבנת מערכת המיקרוביום האנושי חיונית לבריאות.
    • CRISPR technology — טכנולוגיית העריכה הגנטית שמקורה בהבנת מנגנוני הגנה של חיידקים.
    • קיימות סביבתית — מיקרובים ממלאים תפקיד מפתח במחזורי הטבע.
המסר המרכזי: מיקרוביולוגיה קלינית אינה עוסקת רק ב"לחימה בחיידקים" — היא עוסקת בהבנת היחסים המורכבים בין מיקרובים לאדם, רובם מיטיבים ולא מזיקים.

---

81

סיכום ביניים והפסקה — מיקרוביולוגיה כמדע הסימביוזה

2:41:50 — 2:42:40 ~50 sec צפה בהרצאה ▶
slide slide

מיקרוביולוגיה אינה רק מדע הנלחם במיקרואורגניזמים — היא המדע של לימוד החיים לצדם, השימוש בהם, ורתימת הביולוגיה שלהם לטובת האדם.

זהו רגע מעבר בין חלקי ההרצאה. ניתנת הפסקה קצרה לפני סיום השיעור.

---

15. Transition to Diagnostics וסקירה מלאה

82

מעבר לדיאגנוסטיקה — נזק ופרוגנוזה

2:42:40 — 2:46:30 ~3.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## מעבר ליחידה השנייה: דיאגנוסטיקה של מחלות זיהומיות

הבהרה: נזק לעומת פרוגנוזה

נזק שנגרם לגוף אינו בהכרח מנבא את הפרוגנוזה של המטופל. ניתן לראות שני מטופלים — צעיר ומבוגר — שנגרם להם אותו נזק אובייקטיבי, אך יכולת ההחלמה שלהם שונה לחלוטין.

הגורמים המשפיעים על הפרוגנוזה כוללים:

    • האם הנזק רוורסיבלי (reversible) או לא — ברקמות שאין להן יכולת התחדשות, כגון נוירונים לאחר היפוקסיה (hypoxia), הנזק הוא בלתי הפיך.
    • גיל ומצב הבסיס של המאחסן (host) — מטופלים מבוגרים או עם מחלות רקע מתקשים להחזיר נזק.
    • מצב קליני בכניסה — האם המטופל נכנס סימפטומטי או אסימפטומטי משפיע ישירות על הסיכוי להחלמה.
דוגמה: בנגיף ה-COVID-19, חלק ניכר מהנזק נבע מתגובת ה-host (host-related damage) — תגובה דלקתית מוגברת ביתר שגרמה לקשיי הנשמה. גם כאן, אותה עוצמת נזק ריאתי הייתה בעלת פרוגנוזה שונה לחלוטין בין חולה צעיר למבוגר.

---

פתיחת היחידה השנייה: דיאגנוסטיקה

לאחר שהובנו מנגנוני המחלות הזיהומיות, היחידה השנייה עוסקת בדיאגנוסטיקה — כיצד מאבחנים מחלה זיהומית ברגע שכבר קיים סינדרום קליני.

חשוב: נושא הדיאגנוסטיקה הוא מרכזי לכל הקורס ויש להכיר אותו לאורך כל הלמידה.

---

83

המעבדה המיקרוביולוגית כצומת אבחון וטיפול

2:46:30 — 2:47:00 ~30 sec צפה בהרצאה ▶

![slide]()

המעבדה למיקרוביולוגיה קלינית משמשת כצומת מרכזי בין הבחנה (אבחון) לבין טיפול במחלות זיהומיות. על מנת להמחיש עקרונות אלה, מוצג מקרה קליני בנאלי מסביבת הקהילה — בן 20 המגיע לרופאת משפחה — אשר ילווה את הדיון עד סוף היחידה.

---

84

עקרונות מסכמים ומקרה קליני לדוגמה

2:47:00 — 2:47:40 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

השקף מציג את ארבעת העקרונות המסכמים של אבחון מיקרוביולוגי קליני:

    • The Specimen Decides the Outcome — השלב הפרה-אנליטי הוא הקריטי ביותר. קלט לקוי מבטיח פלט לקוי.
    • Context is Everything — מקור האתר (סטרילי לעומת לא-סטרילי) קובע לחלוטין כיצד יש לפרש תוצאה.
    • Speed vs. Viability — תרבית מניבה אורגניזמים חיים ובדיקת רגישות אמינה; זיהוי ישיר (direct detection) מספק מהירות קריטית. שתי הגישות משלימות זו את זו, ואינן סותרות.
    • The Ultimate Integration — אבחון איכותי מושג רק כאשר הדגימה הנכונה נבדקת בשיטה הנכונה בזמן הנכון, ומשולבת עם התמונה הקלינית של המטופל.
במקביל, מוצג מקרה קליני: מטופל מתלונן על כאב גרון וחום. בבדיקה פיזיקלית נצפית אדמומיות קלה בלוע, קִטְרִיּוֹת צוואריות, ללא תפליטים (exudates). מקרה זה ישמש בסיס לדיון על האנמנזה ועל קבלת ההחלטות הקלינית-מיקרוביולוגית.

---

16. גישה אבחנתית ולמעבדה המיקרוביולוגית

85

גישה אבחנתית במחלות זיהומיות

2:47:40 — 2:50:10 ~2.5 min צפה בהרצאה ▶

![slide]()

## הגישה האבחנתית במחלות זיהומיות

במחלות זיהומיות, כמעט אף פעם אין אבחנה דיאגנוסטית מיידית. ברוב המקרים, הטיפול מתחיל לפני שיש הוכחה מיקרוביולוגית לאבחנה — ולכן הגישה האבחנתית הנכונה היא קריטית.

---

סדר הגישה האבחנתית

    • אנמנזה — הצעד הראשון והחשוב ביותר
    • בדיקה פיזיקלית — תומכת אך לא מספיקה לבדה
    • בדיקות מעבדה ובדיקות נוספות — מגיעות לאחר מכן
חשוב: יש לשמור על הסדר הזה בכל מקרה. דילוג עליו יפגע ביכולת לטפל במחלה הזיהומית.

---

חשיבות האנמנזה בזיהומולוגיה

האנמנזה המפורטת היא הבסיס לכל אבחנה זיהומית. זיהומולוגים ידועים בכך שהם לוקחים את האנמנזות הטובות ביותר — ובצדק. דוגמאות לשאלות קריטיות:

    • נטייה מינית ומספר שותפים מיניים
    • שימוש בסקס מוגן
    • חשיפה לבעלי חיים (לדוגמה: כלבים, חתולים)
    • היסטוריית נסיעות (לדוגמה: ניגריה, נמיביה)
---

מגבלות הדיאגנוסטיקה בזמן אמת

  • כיום, הדיאגנוסטיקה המיקרוביולוגית כמעט לעולם אינה מיידית
  • החריג הקיים: בדיקת אנטיגן (rapid antigen test) — שתוסבר בהמשך
  • בדיקה פיזיקלית יכולה לתמוך (למשל: פריחות אופייניות), אך אינה מכרעת בפני עצמה
  • האינטגרציה של אנמנזה + סטינג קליני + ממצאים היא שמובילה לאבחנה
---
86

גישה אבחנתית – בדיקות מעבדה בזיהומים

2:50:10 — 2:52:20 ~2.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## גישה אבחנתית – בדיקות מעבדה במחלות זיהומיות

בדיקות המעבדה המסייעות לאבחון מחלות זיהומיות מתחלקות לשני סוגים עיקריים:

1. בדיקות לא-מיקרוביולוגיות (מדדי דלקת וספירות)

  • כוללות: ספירת דם (CBC עם דיפרנציאל), כימיה, CRP ומדדי דלקת נוספים.
  • מתקבלות במהירות – תוך כ-15 דקות בחדר מיון / מוקד.
  • אינן מזהות את הפתוגן עצמו, אלא מראות את תגובת המאכסן לזיהום.
  • כוללות: דיפרנציאל של הספירה, גובה מדדי דלקת, הפרעה בתפקודי כבד.
2. בדיקות מיקרוביולוגיות (חיפוש הפתוגן)
  • באות לזהות ולאפיין את המחולל הספציפי (לדוגמה: תרבית דם).
  • כמעט תמיד אינן מיידיות – לוקחות זמן.
  • קשורות לפוסטולטים של Koch – נושא שיפורט בהמשך, כולל מגבלות הדיאגנוסטיקה.
דוגמה קלינית – Legionella: מטופל שהיה בבית מלון ומציג שיעול, חום ודלקת ריאות – יש לחשוד ב-Legionella pneumophila.
  • חיידק תוך-תאי הגורם בעיקר לדלקת ריאות קשה.
  • היסטורית גדל במגדלי קירור של מזגנים → התפרצויות בבתי מלון ואוניות שייט.
  • סמן אבחנתי ייחודי: LDH גבוה מאוד בנוכחות דלקת ריאות.
טיפ קליני: מדד LDH גבוה מאוד בדלקת ריאות הוא רמז ספציפי לחשד ב-Legionella, ומדגים כיצד בדיקות לא-מיקרוביולוגיות יכולות לכוון לפתוגן ספציפי עוד לפני קבלת תוצאות מיקרוביולוגיות.

---

87

הבדיקות המיקרוביולוגיות לאפיון הפתוגן

2:52:20 — 2:52:50 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

הבדיקות המיקרוביולוגיות לאפיון המחולל אינן מיידיות כמעט לעולם. המטרה של הבדיקות המיקרוביולוגיות היא "להסתכל לפתוגן בלבן של העיניים" — כלומר, לזהות אותו במדויק. עם זאת, גם לאחר ביצוע הבדיקות, עדיין לא תמיד ידועות הנסיבות המלאות של הזיהום, וזוהי נקודה קריטית בניהול המחלה.

השקופית מציגה את קבוצות הפתוגנים הנחקרים במעבדה ("הפתוגנים הנבדקים במעבדה") בצורה הומוריסטית — ארבעה יצורים מאנימציה המייצגים סוגי מיקרואורגניזמים שונים יושבים יחד על ספה.

---

88

קבוצות הפתוגנים במעבדה המיקרוביולוגית

2:52:50 — 2:55:40 ~2.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

## הפתוגנים הנבדקים במעבדה — סקירה כללית

המעבדה המיקרוביולוגית הקלינית עוסקת במספר קבוצות עיקריות של פתוגנים, כפי שמוצג בשקופית:

---

1. בקטריולוגיה ומיקרובקטריולוגיה (Bacteriology / Mycobacteriology)

  • חיידקים רגילים נבדקים בבקטריולוגיה הכללית.
  • מיקרובקטריות (כגון חיידקי שחפת, Mycobacterium tuberculosis) מהוות תחום נפרד לחלוטין:
1. גדלות במצעי גידול שונים ובתנאים שונים. 2. זמני ההתגרה (incubation) שלהן ארוכים מאוד. 3. עובדי המעבדה נמצאים בסיכון — יש לציין בבקשה את החשד לשחפת כדי לאפשר עבודה בתנאי biosafety מתאימים.

טיפ קליני: אם קיים חשד קליני לשחפת, יש לציין זאת במפורש בבקשה למעבדה — הדבר קריטי הן לבטיחות עובד המעבדה והן לבחירת המצע הנכון לתרבית.

---

2. מיקולוגיה רפואית (Medical Mycology)

פתוגנים פטרייתיים מחולקים לשלושה סוגים עיקריים:
    • שמרים (Yeasts) — לדוגמה: Candida spp.
    • עובשים (Molds) — לדוגמה: Aspergillus spp.
    • דרמטופיטים (Dermatophytes) — פטריות עור וציפורניים; כמעט תמיד מגיעות מהפניית רופא עור.
האתגר המרכזי במיקולוגיה — הקונטקסט הקליני:
הבעיה הבסיסית היא הבחנה בין קולוניזציה לבין זיהום אמיתי:
  • Candida היא פלורה נורמלית של הנרתיק — גם שיטות תרבית מתקדמות ואף אבחון מולקולרי לא יכולים לקבוע לבד אם מדובר בקנדידיאזיס סימפטומטית (למשל לאחר אנטיביוטיקה) או בנוכחות רקע בלבד.
  • באספירט של חולה עם מחלת ריאה כרונית — גידול של עובש בתרבית אינו נדיר, גם ללא משמעות פתולוגית.
חשוב: בפרשנות תוצאות מיקולוגיה, הקונטקסט הקליני הוא המפתח — המעבדה לבדה לא תמיד יכולה לתת תשובה חד-משמעית ללא מידע קליני מלא.

---

3. פרזיטולוגיה (Parasitology)

הפרזיטים מחולקים לשלוש קבוצות:
    • פרוטוזואה (Protozoa) — חד-תאיים (למשל אמבה, גיארדיה, פלסמודיום).
    • הלמינתים (Helminths) — תולעים רב-תאיים (נמטודות, צסטודות, טרמטודות).
    • אקטופרזיטים (Ectoparasites) — פרזיטים חיצוניים (כינים, קרדיות וכד').
---

4. וירולוגיה (Virology)

ווירולוגיה מהווה תחום נוסף בכל מעבדה מיקרוביולוגית קלינית בבית חולים (פירוט צפוי בהמשך).

---

89

קבוצות פטריות פתוגניות במעבדה מיקרוביולוגית

2:55:40 — 2:56:40 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## קבוצות הפתוגנים הנבדקים במעבדה — פטריות

המעבדה המיקרוביולוגית עוסקת בבדיקת מספר קבוצות של פטריות פתוגניות:

    • שמרים (Yeasts) — לדוגמה Candida, Malassezia
    • עובשים (Molds) — לדוגמה Aspergillus, Trichophyton
    • פטריות דימורפיות (Dimorphic fungi) — לדוגמה Coccidioides, Histoplasma; אלו פטריות קשות לאבחון שבדרך כלל אינן מקומיות (לא נפוצות בישראל) ומגיעות מחו"ל
    • דרמטופיטים (Dermatophytes) — לדוגמה Trichophyton
---

חשוב (לוגיסטיקה קלינית): המבנה של השירותים המיקרוביולוגיים משתנה מבית חולים לבית חולים. בשיבא, למשל, בקטריולוגיה, מיקולוגיה ופרזיטולוגיה נמצאות במעבדה אחת, ואילו וירולוגיה במעבדה מרכזית נפרדת. באיכילוב הכל מרוכז יחד. חשוב ביותר לדעת לאן לשלוח כל בדיקה — שליחה למעבדה הלא נכונה (למשל CSF לבדיקת Herpes שמגיע לבקטריולוגיה במקום לוירולוגיה) תגרום לכך שהבדיקה הנכונה לא תתבצע כלל.

---

90

סיווג פרוטוזואה — טפילי מעיים, דם ומיוחדות

2:56:40 — 2:57:20 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

פרוטוזואה (Protozoa) — טפילים חד-תאיים — מחולקים למספר קבוצות עיקריות לפי מיקום ואופן ההדבקה:

    • פרוטוזואה של המעיים — כגון Amoeba, Giardia ו-Cryptosporidium (כפי שמוצג בשקופית). אלו יכולים לתקוף אנשים בריאים ואנשים מדוכאי חיסון כאחד.
    • פרוטוזואה של הדם — כגון:
- Malaria (מלריה) - Babesia (ריבזיה) - Trypanosoma (טריפנוזומה)
    • פרוטוזואה מיוחדות — לדוגמה:
- Trichomonas — גורם למחלת מין - Free-living Amoeba (אמבות חופשיות, לא אמבות מעיים) — אלו הן אמבות שגרמו למותם של מספר ילדים בכנרת בקיץ (למשל Naegleria fowleri)

מדובר בעולמות שלמים של טפילים עם מגוון רחב של מנגנוני הדבקה, מיקומי מחלה, ואוכלוסיות סיכון שונות.

---

91

# סקירת הלמינתים — Helminths Overview

2:57:20 — 2:58:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

השקופית מציגה סקירה של הלמינתים (תולעים טפיליות) הנבדקים במעבדה, מחולקים לשלוש קבוצות עיקריות:

    • Nematodes (תולעים עגולות) — לדוגמה: Ascaris lumbricoides, Trichinella spiralis
    • Cestodes (תולעים שטוחות מפולחות) — לדוגמה: Taenia solium, Echinococcus granulosus
    • Trematodes (שלשולניות) — לדוגמה: Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis
חשוב: אין צורך לשנן את שמות הטפילים המוצגים בשקופית זו לצורך הבחינה.

מעבר ללמינתים, גם אקטופרזיטים ופרזיטים עוריים נבדקים במעבדה הפרזיטולוגית. דוגמאות נפוצות הנראות בשגרה קלינית:

  • Sarcoptes scabiei (גורם גרדת/סקביאס) — נפוץ מאוד
  • Demodex — פרזיט המתגורר בזקיקי שיער על העור, שכיח בקרב אוכלוסייה רחבה
טיפ קליני: זיהומים הקשורים ללופות (loofah) עם שכבות פלסטיק בשימוש רפואי נצפו בפועל, ולכן נדרשות בדיקות רגישות לחומרים הנמצאים עליהן. כל פרזיט, תולעת או אקטופרזיט — נבדק במחלקת הפרזיטולוגיה של המעבדה.

---

SECTION_TERMS: הלמינתים — סקירת קבוצות ופרזיטולוגיה קלינית

17. Clinical Case ו-Laboratory Fundamentals

92

כאב גרון וחום — מסגרת אבחנה זיהומית

2:58:00 — 3:05:50 ~7.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

## כאב גרון וחום — מסגרת חשיבה אבחנתית במחלות זיהומיות

עלוקות רפואיות — הקשר קליני

עלוקות רפואיות (Medical Leeches) משמשות כיום בעיקר במחלקות כירורגיה פלסטית. הן מוצמדות מבחוץ לאזורים שבהם מצטברת המטומה תת-עורית לאחר ניתוחים (כגון סגירת אזורי חסר עור), כדי למצוץ דם ולהפחית בצקת מקומית. בזמן ההדבקה, ניתנת אנטיביוטיקה פרופילקטית מאחר שהעלוקה מחליפה עם המטופל נוזלי גוף.

---

בניית מטריצה אבחנתית — עיקרון מנחה

בכל מקרה של מחלה זיהומית חשודה, יש לבנות מטריצה מנטלית המחולקת לפי קבוצות פתוגנים:

    • וירוסים
    • חיידקים
    • פטריות
    • פרזיטים
פרזיטים ופטריות פחות רלוונטיים באוכלוסייה הכללית, אך סופר-רלוונטיים במדוכאי חיסון או בחולים עם היסטוריה של נסיעות לחו"ל.

---

צומת ראשון קריטי: האם מדובר בזיהום?

חשוב: חום ≠ מחלה זיהומית. לפני שעוברים לחשיבה זיהומית, חייבים לשלול:

  • לימפומה ומחלות המטולוגיות
  • ממאירויות (גידולים יכולים לגרום לחום)
  • תופעות לוואי תרופתיות (Drug Fever)
  • Tumor Lysis Syndrome (פירוק גידול בזמן טיפול)
  • מחלות אוטואימוניות ועוד
ההבחנה נעשית לפי תיאור החום:
    • חום שלושה חודשים + ירידה במשקל → לא אותו דבר
    • חום שלושה ימים עד 40°C עם צמרמורות → אחרת לגמרי
    • חום שלושה שבועות אחרי מגע מיני חדש → חשד ל-HIV ראשוני / EBV
---

דוגמת עבודה: כאב גרון וחום

שלב 1 — אנמנזה ממוקדת:

  • נזלת + דמעות → סביר ביותר: וירוס נשימתי
  • כאב גרון + שלושה שבועות + בלוטות + חשיפה מינית → חשד: EBV (Infectious Mononucleosis) או HIV אקוטי
שלב 2 — חיידקים בהבחנה המבדלת:
    • Streptococcus pyogenes (Group A Strep) — הנפוץ ביותר, אבחנה במשטח גרון / תרבית
    • Gonorrhea (Neisseria gonorrhoeae) — יכולה להתיישב בגרון ולהיראות זהה לסטרפ. חיידק עדין מאוד שמת מהר — לכן אבחנה היום: PCR, לא תרבית (בסביבת קופת חולים החיידק לא שורד עד המעבדה)
שלב 3 — פטריות:
  • Oral Candidiasis — אצל חולים הנוטלים סטרואידים בשאיפה (Inhaled Corticosteroids) לאורך זמן, מקבלי אנטיביוטיקה, או מדוכאי חיסון. טיפ קליני: מי שנוטל סטרואידים בשאיפה — תמיד יש להנחות לשטוף את הפה לאחר שאיפה, כדי למנוע דיכוי חיסוני מקומי ו-Candidiasis.
שלב 4 — פרזיטים:
  • Toxoplasma gondii — יכולה לגרום לתסמונת דמוית מונונוקלאוזיס (חום, בלוטות, עייפות) גם בצעירים ובריאים. לרוב עוברת ללא טיפול ולעיתים לא מאובחנת.
---

אזהרה קלינית חשובה — EBV וטחול

טיפ קליני: בחשד ל-EBV עם טחול מוגדל (Splenomegaly) — אסור לאפשר פעילות גופנית מאומצת (כגון גרוף תאילנדי). סיכון ל-קרע טחול (Splenic Rupture), שהוא סיבוך נדיר אך מסכן חיים.

---

אלגוריתם אבחנתי כללי

סדר העבודה בכל מקרה זיהומי:

    • אנמנזה (כולל היסטוריה מינית, נסיעות, חשיפות, תרופות)
    • בדיקה פיזיקלית
    • בדיקות מעבדה לא-זיהומיות (CBC, CRP, LFT וכדומה)
    • בדיקות מעבדה זיהומיות (תרביות, סרולוגיה, PCR)
    • בדיקות עזר (הדמיה וכדומה)
לאחר הפריימינג — שאלת הצומת הראשון: זיהומי או לא זיהומי? → ולאחריה חלוקה לארבע קבוצות הפתוגנים.

ככל שהחולה מורכב יותר (מדוכא חיסון, נסיעות, היסטוריה מינית פעילה, חשיפות מיוחדות) — ההבחנה המבדלת מתרחבת ויש לשקול יותר פתוגנים.

---

93

משימות המעבדה למיקרוביולוגיה קלינית

3:05:50 — 3:06:50 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide slide

---

מקרה קליני – רקע

מדובר בבן 20 המתלונן על כאב גרון וחום. בבדיקתו נמצאו קשריות לימפה צווארניות מוגדלות, שקדים מוגדלים, ואודם קל בבליעה. הדמות הקלינית מעלה שאלת האבחנה המיקרוביולוגית המתאימה.

---

משימות המעבדה למיקרוביולוגיה קלינית

למעבדה למיקרוביולוגיה קלינית שלוש קטגוריות עיקריות של משימות:

    • משימות ברמת החולה הבודד – זיהום מהיר של הגורם הזיהומי, כדי לאפשר טיפול מתאים ומדויק.
    • משימות של מניעת זיהומים – הן בסביבה בית-חולית (זיהומים נוסוקומיאליים) והן בקהילה.
    • משימות של בריאות ציבור – זיהוי התפרצויות (outbreaks) כמו התפרצות סלמונלה, או התפרצות חצבת בגן ילדים.
חשוב: מעבדות מיקרוביולוגיה הן כלי מרכזי לזיהוי מגפות ברמה הציבורית, לא רק לטיפול בחולה הבודד.

---

94

מטרות בדיקת המעבדה ברמת המטופל

3:06:50 — 3:14:00 ~7.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## מטרות משלוח דגימה למעבדה המיקרוביולוגית ברמת המטופל

מבוא: מגבלות בדיקת המעבדה

בדיקת מעבדה היא אמצעי אחד מתוך מכלול שלם המוביל לאבחנה — היא אינה מסוגלת לאשש או לשלול זיהום ב-100% מהמקרים. לכל בדיקה יש false positive ו-false negative, וכל שיטה כפופה למגבלות הפיזיולוגיות והפתופיזיולוגיות של הזיהום עצמו.

דוגמאות למגבלות שיטה:

  • בחולים ספטיים קשים — bacteremia מתגלה בקושי ב-50% מהמקרים.
  • בפנאומוניה — כמעט אין חיידקים בדם, לכן תרבית דם שלילית אינה שוללת פנאומוניה.
  • בדיקות PCR (מולקולריות) הן רגישות יותר מתרביות — אך בגלל רגישותן הגבוהה, הן עשויות לגלות גם נשאות (colonization) ולא רק מחלה פעילה, מה שמגדיל את שיעור ה-false positive הקליני.
חשוב: ניתן רק להעלות או להוריד את הסבירות לזיהום — לא לשלול או לאשר אותו לחלוטין.

---

דוגמה: מעבר מתרבית לוע ל-PCR לסטרפטוקוק

במחוז צפון של מכבי נפתחה מעבדה חדשה ביוקנעם, שמבצעת PCR לסטרפטוקוק במקום תרבית לוע או בדיקת אנטיגן מהיר (בעיקר לחיילים). היתרונות:

    • רגישות גבוהה יותר.
    • עלות נמוכה יחסית.
    • דרישה מופחתת לכוח אדם טכני, בזכות אוטומציה מצוינת.
הבעיה: PCR רגיש יותר — ולכן יגלה גם נשאים אסימפטומטיים, מה שמקשה על ההבחנה בין מחלה לנשאות. הגבול בין זיהום בקטריאלי לוויראלי עדין, ואבחנה מדויקת קריטית להחלטה הטיפולית.

---

מטרות שליחת דגימה למעבדה ברמת המטופל

מטרה 1 — אישור/שלילת זיהום: מטרה זו בעייתית ביסודה — כמעט בלתי אפשרי להשיגה לחלוטין בשל מגבלות השיטה (ראו לעיל).

מטרה 2 — זיהוי הגורם המדבק: לפי הזיהוי, נקבע הטיפול המתאים. זה הבסיס לכל ההחלטה הקלינית.

מטרה 3 — הכוונה לטיפול:

  • אנטיבקטריאלי
  • אנטיפונגלי
  • אנטיוויראלי
מטרה 4 — זיהוי נשאות וחיידקים עמידים (סקירה): מטרה זו הולכת ומתרחבת בבתי חולים, מטעמי בריאות ציבור:
  • כל אדם מעל גיל 65 או תושב בית אבות — נבדק לחיידקים עמידים ביום הקבלה.
  • כל מי שהיה מאושפז ושב — נבדק עם חזרתו.
  • המטרה: לאפשר טיפול מותאם מהיר, ו/או בידוד למניעת הדבקת אחרים.
---

אספקט קליני: מתי לא לוקחים תרבית?

טיפ קליני: בקהילה, לא תמיד נוטלים תרבית:

  • אישה צעירה ובריאה עם UTI לא מסובכת — ניתן לטפל אמפירית ללא תרבית (על פי גיידליינס), כי ידוע הפתוגן הסביר ואין חשד לעמידות.
  • כאב גרון בילד — לעיתים ניתן "stand-by" אמוקסיצילין ממתין, תוך שליחה לתוצאת משטח מהיר לסטרפטוקוק.
---

הערה: Mpox (Monkeypox) — אזכור בהקשר עמידות וזיהוי

בהקשר דיון על זיהוי גורמי זיהום נדירים: Mpox (Monkeypox) הוא נגיף זoonotic המגיע בעיקר ממכרסמים (rodents). בדרך כלל אינו מתפשט ביעילות מאדם לאדם (person-to-person). הוא מסווג בקבוצת Viral Hemorrhagic Fevers (כמו Ebola). אירועי התפשטות מאדם לאדם הם נדירים ביותר ומצריכים תנאי צפיפות קיצוניים.

---

95

שלושת השלבים בבדיקות מעבדה מיקרוביולוגיות

3:14:00 — 3:18:50 ~4.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## שלושת השלבים בבדיקות מעבדה מיקרוביולוגיות

עיקרון כללי

השירותים המיקרוביולוגיים שונים מבית חולים לבית חולים, וחשוב להכיר את המבנה הספציפי של כל מוסד. כל בדיקת מעבדה — בכל תחום — מחולקת לשלושה שלבים:

---

1. השלב הפרה-אנליטי (Pre-analytical)

השלב לפני שהבדיקה מגיעה למעבדה, או בזמן שמסמנים ומתעסקים בה עם הגעתה.

זהו השלב עם הכי הרבה טעויות, ולו שני סוגים עיקריים:

    • טעויות לוגיסטיות-בנאליות — למשל, מדבקות של מטופל אחד על מבחנה של מטופל אחר.
    • טעויות קונספטואליות — שליחת בדיקה שאינה מתאימה לשאלה הקלינית שנשאלת. לדוגמה:
- אין לשלוח תרבית לווירוסים — וירוסים נבדקים ב-PCR או בסרולוגיה. - אין לשלוח תרבית ל-Clostridioides difficile (חיידק אנאירובי הגורם לשלשולים בבית חולים) — הבדיקה המתאימה היא בדיקת טוקסין, לא תרבית.

המטרה המרכזית בשלב הפרה-אנליטי: לשאול את השאלה הקלינית הנכונה ולהבין איזו בדיקה מתאימה לה.

טיפ קליני: כל בית חולים מחויב (על-פי משרד הבריאות) לקיים פורטל עם ספר בדיקות מעבדה הניתן לחיפוש חופשי. לדוגמה, חיפוש "בורליה" יציג: בדיקה בסרולוגיה + משטח דם. יש להשתמש בכלי זה.

---

2. השלב האנליטי (Analytical)

השלב שבו עובד המעבדה או המכשיר מנתחים את הבדיקה עצמה.

במעבדות בישראל שלב זה מאוד מוסדר ורגולטורי: עובדי מעבדה הם אקדמיים עם הכשרות ואקרדיטציות, ורוב הפעולות הן אוטומטיות. בהתאם לכך, שלב זה כולל מעט יחסית טעויות.

---

3. השלב הפוסט-אנליטי (Post-analytical)

השלב שבו התשובה משוחררת לרופא ומפורשת קלינית.

זהו שלב בעייתי מאוד, כי שחרור התשובה הוא רק חלק ממשמעותה הקלינית. דוגמאות לאתגרים:

    • קונטמינציה vs. זיהום אמיתי — למשל, תרבית דם שצומח בה Staphylococcus epidermidis (פלורת עור) עשויה לייצג קונטמינציה (ניקוי לא מספק של האתר בעת הדגימה) ולא בקטרמיה אמיתית. זוהי לא טעות אנליטית.
    • פרשנות רגישות אנטיביוטית — תשובת רגישות לאנטיביוטיקה מסוימת אינה מספיקה ללא ידיעה אם אותה אנטיביוטיקה חודרת, למשל, ל-CNS ומתאימה לטיפול במנינגיטיס.
---

הקשר לפוסטולטים של קוך

בעולם המודרני, הכלים הדיאגנוסטיים רגישים מאוד — ומכיוון שבני-אדם מלאים (קולוניזציה) בחיידקים, פטריות וחיידקים שונים, קשה לעיתים לקבוע האם מה שצומח בתרבית הוא הגורם המחולל האמיתי או ממצא מקרי/קונטמינציה. ידיעת מגבלות זו חיונית לפרשנות נכונה.

---

96

השלב הפרה-אנליטי וחשיבה קלינית בדיגום

3:18:50 — 3:20:20 ~1.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## השלב הפרה-אנליטי – מחשבה קלינית כשלב קריטי

השלב הפרה-אנליטי הוא השלב הקריטי ביותר בתהליך האבחון המיקרוביולוגי. הוא כולל איסוף ידע קליני מקיף וקבלת החלטה מושכלת על מה לדגום ואיזו בדיקה להזמין.

הסכנה בהזמנת בדיקות ללא חשיבה קלינית

בעידן של הזמנות מרחוק, קיימת נטייה להזמין "את כל הקוביות" — כלומר, לבצע סט בדיקות שגרתי ומלא ללא התאמה קלינית. זו גישה בעייתית מהסיבות הבאות:

    • לכל בדיקה יש false positive ו-false negative מובנים.
    • לכל בדיקה יש טווח נורמלי הקשור להקשר הקליני.
    • כאשר בדיקות נלקחות ללא אינדיקציה ברורה, סביר מאוד שהתשובה תהיה חסרת משמעות קלינית.
> עיקרון: שום כמות של בדיקות לא מחליפה חשיבה קלינית מקדימה.

תפקיד התקשורת בין המעבדה לקליניקה

בבדיקות מורכבות, התקשורת האנושית בין רופאי המעבדה לצוות הקליני היא הגורם המכריע באיכות התשובה. נקודות מפתח:

    • נוכחות רופא מעבדה המכיר את ההקשר הקליני משפרת את דיוק הפרשנות.
    • במקרים קשים, ידיעת ה"מה לחפש" משפיעה ישירות על איכות הדיאגנוזה.
    • כאשר תוצאות מורכבות או כאשר ניתן להוסיף בדיקות דיאגנוסטיות משלימות — התיווך בין המעבדה לקליניקה הוא כלי אבחוני בפני עצמו.
חשוב: עיקרון זה תקף לא רק למיקרוביולוגיה, אלא לכלל בדיקות הכימיה ושאר הבדיקות הרפואיות.

---

18. Stewardship והשלב ה-Pre-Analytical

97

פרשנות תרביות מיקרוביולוגיות — עקרונות קליניים

3:20:20 — 3:22:50 ~2.5 min צפה בהרצאה ▶

![slide]()

## עקרונות פרשנות תרביות מיקרוביולוגיות בקליניקה

הבעיה של תרביות לא רלוונטיות — דוגמה קלאסית

דוגמה: אישה מבוגרת מגיעה לחדר מיון עם אנמנזה ברורה של זיהום בדרכי הנשימה (פנאומוניה המתפתחת לאחר יומיים-שלושה). בשגרת הטריאז' במיון, נלקחת תרבית שתן — שבנשים סיעודיות עשויה להיות מזוהמת ב-50% מהמקרים ולהראות צמיחה חיידקית שאינה קשורה לבעיה הקלינית.

מה עלול לקרות לאחר מכן: אם החולה אינה משתפרת לאחר יומיים (למרות שפנאומוניה עשויה לקחת עד ארבעה ימים להשתפר), וקיים בתרבית השתן חיידק עמיד — קיים סיכוי גבוה מאוד לשדרוג האנטיביוטיקה בגין חיידק שאינו רלוונטי כלל לקליניקה.

---

שני עקרונות יסוד בפרשנות תרביות

    • הקשר קליני: תרבית שנלקחת מאזורים שאינם בהכרח סטריליים (כגון שתן, כיח, עור) עלולה להניב תשובה מטעה. יש לפרש כל תוצאה מיקרוביולוגית ביחס לסינדרום הקליני הספציפי של המטופל — garbage in, garbage out.
    • טיפול אנטיביוטי משפיע על תוצאות תרבית: בניגוד לבדיקות ביוכימיות (כגון נתרן), לאחר מתן אנטיביוטיקה חיידקים רבים לא יצמחו בתרבית. לתרביות קיים "חלון זהב" — הזמן האופטימלי לדגימה הוא לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי. ביחס לחולים פשוטים, יעילות התרבית יורדת משמעותית לאחר מתן אנטיביוטיקה.
> הערה: העיקרון אינו מוחלט — חיידקים עמידים או כאלה שאינם עוברים clearance מהיר עדיין עשויים לצמוח, אך בגדול — ההמלצה היא לדגום לפני הטיפול.

---

טיפ קליני: כאשר נוטלים תרבית, יש תמיד לשאול: האם לתשובה הזו תהיה משמעות טיפולית? אם התרבית אינה רלוונטית לקליניקה, יש להימנע מלטפל על בסיסה — גם אם מוצאים שם צמיחה.

---

98

כשלים פוטנציאליים בדיגום ושלב פרה-אנליטי

3:22:50 — 3:25:40 ~2.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

## כשלים פוטנציאליים בדיגום (שלב פרה-אנליטי)

פרוביוטיקה בטיפול אנטיביוטי

הראיות לגבי יעילות הפרוביוטיקה הן מוגבלות מאוד, ותלויות מאוד בפרט ובהקשר הקליני. הבעיה המרכזית בשימוש בפרוביוטיקה יחד עם אנטיביוטיקה (כגון אוגמנטין + אקטימל) היא כפולה:

    • האנטיביוטיקות חוזרות במחזור הסיסטמי למעי ועלולות להרוג את הפרוביוטיקה עצמה.
    • המיקרוביום הטבעי משחזר את עצמו ממילא לאחר הטיפול — ויש ראיות שפרוביוטיקה דווקא מאטה תהליך זה.
טיפ קליני: הנושא אישי מאוד ואין המלצה גורפת; ההבנה של המיקרוביום עדיין חלקית.

---

כשלים פוטנציאליים בדיגום — השלב הפרה-אנליטי

השלב הפרה-אנליטי הוא קריטי, שכן הצוות הרפואי (כולל סטודנטים וסטאז'רים) הוא זה שמבצע אותו בפועל.

דוגמה קלינית: מקרה אמיתי שהתרחש שלשום — מי שפיר נלקח עם מדבקה של אישה אחת על מזרק של אישה אחרת. ההחלטה הקלינית (לילד או לא לילד על בסיס תרבית) התבססה על דגימה לא מזוהה נכון.

שלושת סוגי הכשלים העיקריים:

    • אי-התאמה של הדגימה לבדיקה הרצויה — זיהומים בדגימה או בעיות בזיהוי.
    • False Positive — כ-30% מתרביות הדם בשיבא הן False Positive (קונטמינציה בעור). הסיבה העיקרית: ניסיון לא מספיק של נוטלי הדם (דקירות מרובות = הכנסת פלורת עור לבקבוק). האתגר הקליני: כשחולה מאושפז ופלורת העור שלו עצמה עלולה לגרום לזיהום, קשה להכריע אם ממצא זה הוא פולש אמיתי.
> הערה: בתרביות דם — אין כמות מוגדרת של מושבות שמסמנת קונטמינציה (בניגוד לתרבית שתן שיש בה ספירה כמותית מוגדרת). תרביות דם הן מערכת המבוססת על נפח (Volume-based), ולא על ספירה ישירה.
    • False Negative — אי-נטילת נפח דם מספיק, או נטילה לאחר תחילת טיפול אנטיביוטי, מובילה לתשובה שלילית כוזבת.
---
99

Diagnostic Stewardship — עקרונות הבדיקה הנכונה

3:25:40 — 3:26:50 ~1.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## Diagnostic Stewardship — עקרונות האבחון הנכון

המושג Diagnostic Stewardship מתבסס על עיקרון מרכזי וקל לזכירה:

> הבדיקה הנכונה, בזמן הנכון, לחולה הנכון — עם ביצוע נכון ואינטרפרטציה ודיווח נכונים.

מדוע תזמון הבדיקה קריטי?

לא כל בדיקה תיתן תוצאה משמעותית בכל שלב של המחלה. דוגמה מרכזית:

  • בדיקת נוגדנים (Serology) — אין טעם לבצעה יום-יומיים לאחר תחילת המחלה, מכיוון שהנוגדנים עדיין לא הספיקו להיווצר ברמה הניתנת לזיהוי.
  • יוצא דופן: כאשר החום מופיע בסוף תקופת Incubation ארוכה — ייתכן שהנוגדנים כבר קיימים.
  • לעומת זאת, במחלות שבהן החום מופיע כבר בתחילת ההדבקה, ביום אחד-שניים — הנוגדנים עדיין לא יהיו גלויים.

תפקיד המעבדה הקלינית ב-Diagnostic Stewardship

חלק גדול מהעבודה של רופאי המעבדה הוא פסילת בדיקות — כלומר, לזהות מתי השאלה שנשאלת אינה נכונה או שהבדיקה אינה מתאימה לשלב המחלה.

חשוב: הנטייה הטבעית היא "לסמן הכול", אך ידע קליני-מעבדתי מעמיק מאפשר לדייק ולהימנע מבדיקות מיותרות או מטעות.

---

100

מקרה קליני – אבחנת כאב גרון וחום

3:26:50 — 3:27:20 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## מקרה קליני: גבר בן 20 עם כאב גרון וחום

המקרה: גבר בן 20 המתלונן על כאב גרון וחום. בבדיקה פיזיקלית נמצאו קשריות לימפה צוואריות מוגדלות, שקדים מוגדלים, ואודם בקל בלוע.

slide

שאלה קלינית מנחה: כיצד מתקדמים באבחנה במקרה זה?

גישה אבחנתית

הכלים האבחנתיים הרלוונטיים לאבחון מחלות גרון:

    • תרבית גרון – הבדיקה המאפשרת זיהוי חיידקי
    • משטח גרון מהיר (Rapid Strep Test) – בדיקה מהירה לזיהוי סטרפטוקוק
הערה חשובה לגבי בדיקות מהירות: ל-Rapid tests (קיטים מהירים) יש מגבלה מובנית — הם נוטים ל-false negative (תוצאה שלילית כוזבת) ולא ל-false positive. כלומר, תוצאה שלילית אינה שוללת לחלוטין את המחלה, ויש לשקול השלמה עם תרבית.

עיקרון כללי באבחון מחלות זיהומיות: ידיעת מגבלות הבדיקות (רגישות, סגוליות, ערך חיזוי חיובי/שלילי) היא חיונית לפרשנות נכונה של תוצאות מעבדה.

---

19. Microscopy וCulture — שיטות קלאסיות

101

מטריצת שיטות האבחון במחלות זיהומיות

3:27:20 — 3:29:20 ~2 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מבוא לשיטות האבחון במיקרוביולוגיה קלינית

כל מחלה זיהומית מאובחנת באמצעות אחת משלוש שיטות עיקריות, הניתנות לארגון כמטריצה: בטורים — הפתוגנים, בשורות — שיטות האבחון.

שלוש שיטות האבחון

שתי שיטות מתייחסות ישירות לפתוגן, ושיטה אחת מתייחסת לתגובת המאכסן (host response):

1. שיטות הקשורות לפתוגן:

    • מיקרוסקופיה ותרבית (Culture & Microscopy) — מטרתן לראות את הפתוגן ישירות או לגדל אותו. חיידקים ופטריות מנסים תמיד לגדל; וירוסים לא תמיד ניתן לגדל.
    • זיהוי "טביעת רגל" (Footprint) של הפתוגן — במקום לגדל, מזהים עקבות שהפתוגן השאיר:
- Footprint חלבוני — זיהוי אנטיגנים של הפתוגן - Footprint מולקולרי — זיהוי חומר גנטי (DNA/RNA) של הפתוגן

2. שיטה הקשורה ל-Host Response:

    • זיהוי תגובת המאכסן — בדיקת נוגדנים (serology) או בדיקת תגובה חסונה תאית (cellular immunity). דוגמה קלאסית: PPD (Tuberculin Skin Test) לשחפת — בבדיקה זו לא בודקים נוגדנים אלא cellular immunity, כיוון שהאימוניות לשחפת היא תאית ולא הומורלית.
> הערה לגבי ביצועי הערכות: קיטים גרועים (poor-quality kits) עלולים לתת תוצאות false positive — בדיקות שטחיות (superficial sites) אמורות לתת תוצאה שלילית, לא חיובית.

חשוב: הכרת המטריצה הזו — פתוגנים מול שיטות אבחון — היא הבסיס להבנת כל האבחון במיקרוביולוגיה קלינית. השלב הבא יהיה פירוט כל שיטה בנפרד.

---

102

גישות עיקריות לאבחון מיקרוביולוגי קליני

3:29:20 — 3:30:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## גישות עיקריות במיקרוביולוגיה קלינית

קיימות שלוש גישות מרכזיות לאבחון מיקרוביולוגי קליני:

    • זיהוי המחולל על ידי הסתכלות ישירה או תרבית — זוהי הגישה הוותיקה ביותר ("מיקרוביולוגיה קלאסית"), ועדיין מהווה יעד מרכזי אליו שואפים.
    • זיהוי נוכחות המחולל על ידי מרכיביו או תוצריו — זיהוי "טביעות רגל" (footprints) של הפתוגן, כגון:
- חומצות גרעין: RNA, DNA (לנגיפים ולשאר המיקרואורגניזמים) - אנטיגנים ייחודיים למחולל
    • בדיקות לזיהוי תגובת המאחסן — בחינת התגובה החיסונית של המטופל כתגובה לנוכחות המחולל.
---

שלוש הגישות הללו מהוות את המטריצה של כלל הדיאגנוסטיקה המיקרוביולוגית. כל שיטה ספציפית (PCR, בדיקת אנטיגן, תרבית ועוד) ניתנת למיקום בתוך מסגרת זו.

---

103

מיקרוסקופיה — שיטה, יתרונות ומגבלות

3:30:00 — 3:36:00 ~6 min צפה בהרצאה ▶
slide

## מיקרוסקופיה — יתרונות, מגבלות ויישומים קליניים

עיקרון השיטה ויתרונה המרכזי

המיקרוסקופיה נחשבת לשיטת אבחון מהירה מאוד בהשוואה לתרבית. המגבלה העיקרית של תרבית, גם במאה ה-21, היא זמן: אפילו חיידק מהיר כמו E. coli (המתחלק כל 20 דקות) דורש גידול אוברנייט כדי שמושבה תהיה גלויה לעין. לעומת זאת, Gram stain על CSF נותן תשובה תוך רבע שעה.

---

מגבלות המיקרוסקופיה

1. רגישות נמוכה (Sensitivity)

  • נדרש מינימום של 10⁴ חיידקים/מ"ל בדגימה כדי לראות אותם במיקרוסקופ.
  • לאחר תחילת טיפול אנטיביוטי, חיידקים מתחילים להתפרק — ולכן הרגישות יורדת עוד יותר. ייתכן שלא יראו כלום למרות זיהום פעיל.
  • הרגישות נמוכה יותר מזו של תרבית.
2. מגבלת הזיהוי (Resolution / Specificity)
  • Gram stain נותן מידע מוגבל: גראם חיובי/שלילי, ומורפולוגיה (cocci/rods).
  • אין זיהוי ספציפי של המין — אלא אם הקונטקסט הקליני מצמצם את האפשרויות:
> דוגמה קלינית א': חולה עם דלקת ריאות שמפתח דלקת קרום מוח, ובנוזל ה-CSF רואים diplococci גראם חיוביים → כמעט בוודאות Streptococcus pneumoniae.

> דוגמה קלינית ב': ילד עם פריחה פטכיאלית ומצב סוער → diplococci גראם שליליים → כמעט בוודאות Neisseria meningitidis.

3. חוסר יעילות באתרים לא סטריליים

  • במשטח גרון, למשל, קיימת פלורה נורמלית רבה ומגוונת — לא ניתן להבחין בין הפתוגן לפלורה הרגילה.
  • לכן מיקרוסקופיה יעילה בעיקר באתרים סטריליים:
1. CSF 2. דם 3. נוזל פלאורלי 4. נוזל מפרקי (Synovial fluid)

---

מיקרוסקופיה לשתן — מדוע לא לשאלות זיהומיות?

  • שתן אינו סטרילי מעצם טבעו, ומתזהם בדרכי ההוצאה אפילו בלקיחה עם קטטר.
  • בניגוד לדם (בדיקה איכותית — יש/אין), בדיקת שתן היא כמותית — מספר הקולוניות קובע.
  • מיקרוסקופיה שתן כן מבוצעת — אך לשאלות לא זיהומיות: חיפוש גבישים (crystals), הערכת נפרופתיה וכו'.
  • לשאלות זיהומיות — מיקרוסקופיה שתן אינה מומלצת.
---

מיקרוסקופיה לטפילים

  • באתרים לא סטריליים (כגון צואה), ניתן לבצע מיקרוסקופיה לחיפוש טפילים.
  • מיקרוסקופיסטים מנוסים יכולים להבחין בין Entamoeba histolytica (פתוגנית) לבין Entamoeba dispar (פחות פתוגנית).
---

סיכום: יתרונות ומגבלות

מאפייןמיקרוסקופיה
מהירותמהיר מאוד (~15 דקות)
דרישות מיומנותיחסית נמוכה
רגישותנמוכה (דורשת עומס חיידקי גבוה)
ספציפיות/רזולוציהמוגבלת (גראם ± ומורפולוגיה בלבד)
יעילות לאתרים סטרילייםגבוהה
יעילות לאתרים לא סטרילייםנמוכה (למעט טפילים)

חשוב: הבחנה בין אתרים סטריליים ללא-סטריליים היא מרכזית להבנת מתי מיקרוסקופיה שימושית — נושא צפוי לבחינה.

---

בסיום הפרק מוזכר כי תרביות (cultures) הן עדיין "העולם הרחב" ושאיפת הזהב של אבחון מיקרוביולוגי — ובשל מה שתרבית נותנת ייחודית, שאף שיטה אחרת אינה מספקת.

---

104

תרביות ועתיד תבחיני רגישות

3:36:00 — 3:37:00 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## תרביות כבסיס לתבחיני רגישות

כיום, תבחין רגישות לאנטיביוטיקה אינו יכול להתבצע ללא גידול חיידקים בתרבית. זוהי נקודת פתיחה הכרחית לכל בדיקת רגישות מיקרוביולוגית.

הכיוון העתידי — Whole Genome Sequencing (WGS): בעתיד, באמצעות רצף גנום מלא (whole genome sequencing), יהיה ניתן לקבוע את פרופיל הרגישות של חיידק לפי הגנום שלו בלבד — ללא צורך בגידול — בתוך כשלוש שעות. טכנולוגיה זו עדיין אינה נמצאת בשימוש קליני שגרתי לחיידקים.

מצב בווירוסים לעומת חיידקים:

  • בנגיפים מסוימים, כגון HIV, כבר ניתן לבצע רצוף ממוקד של אזורי עמידות ולקבוע רגישות לתרופות — ללא צורך בגידול הנגיף.
  • לגבי הרפס, ניתן לבצע רצוף של אזור הגן הרלוונטי (כגון UL23 לאציקלוויר) לצורך זיהוי עמידות.
  • בחיידקים, מורכבות הגנום והקומבינטוריקה הגבוהה של מנגנוני העמידות מקשים עדיין על יישום גישה זו בקליניקה.
תרביות: קיים מגוון רחב של סוגי תרביות (צלחות אגר בצבעים שונים), כפי שמוצג בשקופית.

---

105

צלחות סלקטיביות וצבעוניות בתרביות מיקרוביולוגיות

3:37:00 — 3:38:00 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## תרביות מיקרוביולוגיות — צלחות סלקטיביות וצלחות צבעוניות

תרביות מיקרוביולוגיות מתבצעות על גבי צלחות פטרי (Petri dishes) המכילות מצעי גידול (culture media) מגוונים. המטרה המרכזית של כל תרבית היא מתן תשובה מהירה ככל האפשר לקלינאי.

סוגי צלחות מודרניות

צלחות מודרניות אינן עוד "צלחות צהובות עלובות" — כיום קיימות צלחות סלקטיביות וצלחות המכילות אינדיקטורים צבעוניים המאפשרות זיהוי ישיר של החיידק לפי הצבע שנוצר, ללא שימוש בציוד מעבדתי יקר.

דוגמאות לצלחות צבעוניות

    • צלחת CHROMagar לזיהוי E. coli מול Klebsiella — כל חיידק מייצר צבע שונה (למשל ורוד מול כחול). אם מושבה יוצאת בצבע "לא נכון" — אין צורך להכניס לזיהוי מכשירי יקר.
    • CHROMagar Candida — צלחת בה כל מין של קנדידה מניב צבע שונה, מה שמאפשר זיהוי ראשוני מהיר ברמת המינים.
טיפ קליני: בסביבות עבודה עמוסות (כגון קופות חולים) עם מאות תרביות ביום, השימוש בצלחות צבעוניות חוסך זמן ועלויות — אם הצבע מצביע בבירור על מין מסוים, לא מפעילים מכשיר זיהוי אוטומטי יקר.

---

20. Identification — Phenotypic וMolecular Methods

106

מעבר מזיהוי פנוטיפי ל-MALDI-TOF

3:38:00 — 3:38:40 ~40 sec צפה בהרצאה ▶

![slide]()

זיהוי פנוטיפי קלאסי של חיידקים — שיטות ישנות כמו שימוש ב-Catalase test (תגובה המייצרת בועות) וצביעת קריסטל-סגול — כבר אינן בשימוש שגרתי במעבדות מיקרוביולוגיה קליניות מודרניות. שיטות אלו התבססו על תכונות פנוטיפיות של החיידק (כגון תגובות ביוכימיות) לצורך זיהוי, אך עידן הזיהוי הפנוטיפי ה"קלאסי" (hardcopy phenotypic identification) הסתיים.

השיטה המודרנית המרכזית לזיהוי חיידקים כיום היא MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization – Time of Flight), המאפשרת זיהוי מהיר ומדויק של מיקרואורגניזמים על בסיס פרופיל חלבוני (ספקטרום מסה), ללא הצורך בבדיקות ביוכימיות ידניות.

---

107

MALDI-TOF — זיהוי חיידקים בספקטרומטריה

3:38:40 — 3:40:50 ~2.2 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## MALDI-TOF — זיהוי חיידקים באמצעות ספקטרום חלבוני

מהו MALDI-TOF?

MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization – Time-of-Flight) הוא מכשיר mass spectrometry המשמש לזיהוי חיידקים על בסיס ספקטרום חלבוני ייחודי — "תעודת זהות חלבונית" של כל מיקרואורגניזם.

---

עקרון הפעולה

    • מכניסים מושבה בודדת של חיידק למכשיר.
    • לייזר מפוצץ את המושבה ומייצר חלקיקים מיוננים.
    • החלקיקים עפים בתוך שפופרת ואקום.
    • דטקטור מזהה את החלקיקים לפי זמן הטיסה (Time-of-Flight) שלהם.
    • מזמן הטיסה נוצר ספקטרום חלבוני אופייני לאותו חיידק.
התוצאה: שילוב של חומרה ותוכנה (שלא היה אפשרי ללא המהפכה הגנומית) מתרגם את פיקי הספקטרום לזיהוי מדויק — כל פיק מייצג חלבון ספציפי, וכל חיידק מחזיק בשילוב ייחודי שלו.

> דוגמה: רק ל-E. coli יש את פיקים X, Y, Z; רק ל-Klebsiella יש את פיקים A, B, C.

---

יתרונות ומגבלות

יתרונות:

  • זיהוי תוך שניות לאחר שהחיידק גדל.
  • דורש כמות זעירה של חומר ביולוגי.
  • דיוק גבוה ביזיהוי מינים.
מגבלות:
  • המכשיר פועל רק לאחר גידול תרבית — עדיין כפוף למגבלות הזמן של תרבית.
  • מצריך מושבה בודדת ונקייה — נוכחות של שני חיידקים ביחד עלולה לבלבל את המכשיר ולגרום לתוצאה שגויה.
  • אינו מחליף את תרבית המיקרוביולוגית, אלא משתלב בה.
חשוב: המגבלה העיקרית של MALDI-TOF זהה למגבלת התרבית — הצורך לחכות לגידול. ברגע שהמושבה צמחה, הזיהוי עצמו הוא מהיר מאוד.

---

108

קלסיפיקציה של חיידקים — שיטות עיקריות

3:40:50 — 3:41:20 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## קלסיפיקציה של חיידקים

קלסיפיקציה של חיידקים מבוססת על שלושה קריטריונים עיקריים:

    • מורפולוגיה וצביעת גרם – הצביעה מחלקת חיידקים לגרם חיובי (סגול) וגרם שלילי, ומהווה אחד הכלים הבסיסיים והמהירים ביותר לזיהוי ראשוני.
    • תכונות ביוכימיות ומעבדתיות שונות – מאפיינים פיזיולוגיים ומטבוליים המסייעים בהבחנה בין מינים.
    • טקסונומיה גנומית – סיווג על בסיס רצף גנטי ומשפחות גנומיות.
> ⚠️ שימו לב: בפועל קיים בלגן רב בקלסיפיקציה של חיידקים — דוגמה טובה לכך היא הסטרפטוקוקים, שבהם אותו חיידק (הגורם לדלקת גרון) עשוי להיות מסווג בדרכים שונות לפי הקריטריונים השונים.

---

109

Gram Stain וסיווג סטרפטוקוקים — שיטות זיהוי

3:41:20 — 3:42:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Gram Stain — עקרונות בסיסיים וזיהוי סטרפטוקוקים

Gram Stain — סקירה כללית

שיטת הצביעה של Hans Christian Gram מאפשרת סיווג בקטריות לשתי קבוצות עיקריות על בסיס מבנה דופן התא:

    • Gram Positive (גראם חיובי) — נצבע בסגול (Crystal violet נשאר בדופן), נראה סגול ושמח (סמל ✙😊).
    • Gram Negative (גראם שלילי) — מאבד את הצבע הסגול לאחר דה-קולוריזציה, נצבע בורוד/אדום (Safranin), נראה ורוד ועצוב (סמל ☹).
ההבדל המבני: Gram Positive בעל שכבת peptidoglycan עבה; Gram Negative בעל שכבת peptidoglycan דקה יותר + outer membrane נוסף.

---

זיהוי סטרפטוקוקים — שיטות היסטוריות

הזיהוי של סטרפטוקוקים (Streptococci) מצריך היכרות עם מספר שיטות שנבנו בשלבים:

    • סיווג סרולוגי (Lancefield grouping) — על פי קבוצת הפחמימה בדופן: Group A, Group B, Group C, Group G וכו׳.
    • דפוס המוליזה על צלחת דם (Blood Agar) — הבחנה לפי סוג ה-Hemolysis:
- Beta-hemolysis (β-hemolysis) — פירוק מוחלט של כדוריות דם אדומות סביב המושבה → אזור שקוף ברור. כולל את Streptococcus pyogenes (Group A) ועוד. - סוגי המוליזה נוספים (Alpha, Gamma) ייסקרו בהמשך.

חשוב: הטרמינולוגיה סביב סטרפטוקוקים עשויה להיות מבלבלת, מכיוון שמספר שיטות זיהוי שונות (סרולוגית, מורפולוגית, ביוכימית) פותחו לאורך השנים — כל אחת מוסיפה שם/קבוצה אחרת לאותו מיקרואורגניזם.

---

110

זיהוי סטרפטוקוקים — המוליזה ומינוח מודרני

3:42:00 — 3:42:30 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## Group A β-Hemolytic Streptococcus — זיהוי ומינוח

שיטות הזיהוי ההיסטוריות של סטרפטוקוקים התבססו על שני קריטריונים עיקריים:

    • מראה על צלחת דם (Blood Agar) — סוג ההמוליזה שהחיידק מייצר:
- Beta Hemolysis — המסה מלאה של כדוריות דם אדומות, יוצרת אזור שקוף סביב המושבה - Alpha Hemolysis — המסה חלקית, יוצרת אזור ירקרק-חום - Gamma Hemolysis — אין המסה כלל, הצלחת נראית ללא שינוי
    • קבוצת Lancefield (Grouping) — סיווג לפי אנטיגן פחמימתי בדופן התא (קבוצות A, B, C, D וכו').
שינוי בטרמינולוגיה עם הטכנולוגיה המודרנית: כיום, בשל השימוש ב-MALDI-TOF לזיהוי ברמת המין (species level), ההמלצה היא להימנע מהטרמינולוגיה הישנה ("Group A streptococcus") ולציין את שם החיידק המלא. לדוגמה, במקום "Group A β-hemolytic streptococcus" יש לכתוב Streptococcus pyogenes.

---

111

MALDI-TOF — זיהוי חיידקים עד רמת Species

3:42:30 — 3:43:30 ~1 min צפה בהרצאה ▶
slide

## MALDI-TOF — רזולוציית זיהוי עד רמת Species

מערכת ה-MALDI-TOF מיועדת לזהות חיידקים עד לרמת ה-Species (מין). בחלק מהמקרים, כאשר הזיהוי אינו מספיק ברור, המערכת "נתקעת" ברמת ה-Genus (סוג) בלבד — מצב לא אידיאלי.

הדוגמה שמוצגת בשקופית ממחישה זאת: ההבדל הקליני בין Streptococcus viridans ל-Streptococcus pyogenes הוא עצום מבחינת הטיפול הנדרש, ולכן זיהוי עד רמת ה-Species הוא קריטי.

טיפ קליני: כאשר MALDI-TOF מזהה רק עד רמת ה-Genus, יש לנסות לשפר את איכות הדגימה (חיידק נקי, תנאי גידול אופטימליים) כדי להשיג זיהוי ברמה גבוהה יותר.

כאשר הדגימה המוכנסת היא חיידק נקי שגדל בתנאים תקינים, המערכת מזהה ברמת דיוק גבוהה מאוד, ואף מספקת Score — ציון בטחון לזיהוי. אם המערכת אינה בטוחה, היא מדווחת על כך במפורש.

לסיכום השיטה הראשונה: תרביות ומיקרוסקופיה — יתרונן הוא שהן מביאות את הפתוגן עצמו לידי בדיקה ומאפשרות ביצוע בדיקות נוספות ממנו.

---

21. שיטות מולקולריות — PCR וMultiplex

112

גישות אבחון במיקרוביולוגיה קלינית — תרביות ומולקולרי

3:43:30 — 3:46:10 ~2.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

## גישות עיקריות במיקרוביולוגיה קלינית — סיכום שיטות אבחון

1. תרביות ומיקרוסקופיה

יתרונות:

    • מאפשרות גידול הפתוגן עצמו ובדיקת אנטיביוגרם (רגישות לאנטיביוטיקה).
    • מאפשרות אפידמיולוגיה — איתור מקור הדבקה משותף (למשל: פרצת סלמונלה ממספר ערים שאנשיה אכלו באותו קייטרינג — ניתן להוכיח קשר רק ע"י גידול וה-typing של הבקטריות).
    • מזינות את מערכת מחלות מחויבות דיווח — קטגוריה של מחלות המסכנות בריאות ציבור (סלמונלה, שיגלה, שחפת ועוד) שהמעבדה מחויבת לדווח למשרד הבריאות, כדי לאפשר זיהוי התפרצויות.
מגבלות:
    • לוקחות זמן.
    • תוצאה שלילית אפשרית אם החולה קיבל אנטיביוטיקה מוקדם יותר.
    • בעיות בדגימה (לא נלקחה כראוי).
    • חיידקים מסוימים אינם גדלים בכלל במעבדה — למשל Chlamydia (מחלת מין) ו-Coxiella burnetii (Q Fever) — מסוכנים לטכנאים ודורשים תנאי גידול מיוחדים.
---

2. בדיקות מולקולריות — "טביעות אצבע" של הפתוגן

כאשר לא ניתן לגדל את הפתוגן, מחפשים את ה-DNA/RNA שלו.

מגמה עכשווית: המיקרוביולוגיה הקלינית עוברת שיפט מסיבי לכיוון מיקרוביולוגיה מולקולרית, מהסיבות הבאות:

    • הטכנולוגיה הפכה לפשוטה וזולה.
    • גופים כמו קופות חולים, הצריכים נפח גדול של בדיקות, מאמצים אוטומציה מלאה.
דוגמאות לשינוי בשגרה:
  • בדיקות צואה — כבר לא מנסים לגדל; הדגימה ניתנת ישירות במבחנה המועלית למכשיר אוטומטי שמייצר אלפי בדיקות ביום.
  • מחלות מין — גם עברו לבדיקות מולקולריות.
---

חשוב: ההבדל המהותי בין תרבית לבדיקה מולקולרית: תרבית מביאה את הפתוגן החי ומאפשרת אנטיביוגרם ואפידמיולוגיה; בדיקה מולקולרית מזהה נוכחות גנטית בלבד אך מהירה, רגישה, ומתאימה לפתוגנים שאינם ניתנים לגידול.

---

113

תבחינים מולקולריים – PCR וזיהוי פתוגנים

3:46:10 — 3:46:40 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

זיהוי הפתוגן מבוסס על שני סוגי מטרות ביולוגיות: חומצות גרעין או חלבונים.

תבחינים מולקולריים (molecular diagnostics) עברו התפתחות דרמטית לאורך השנים:

  • בעבר, PCR בוצע בג'ל אלקטרופורזה — שיטה בסיסית ומוגבלת.
  • כיום, מכשירי PCR מודרניים מאפשרים הרצת מספר ריאקציות במקביל (ארבע, חמש ריאקציות בו-זמנית).
  • בנוסף, ניתן לבצע multiplex PCR — ריאקציה אחת המזהה מספר פתוגנים שונים בו-זמנית, בניגוד לשיטת הג'ל הישנה שבה זוהה יעד אחד בכל פעם.
---
114

גישה סינדרומית ו-Multiplex PCR — יתרונות ומגבלות

3:46:40 — 3:51:10 ~4.5 min צפה בהרצאה ▶
slide

## גישה סינדרומית — Syndromic Approach במיקרוביולוגיה מולקולרית

עיקרון ה-Multiplex PCR

PCR פלואורסנטי מודרני מאפשר הרצת עשרות ריאקציות בו-זמנית באמצעות Multiplex — שימוש בפריימרים מרובים בריאקציה אחת. הגישה הסינדרומית בנויה על עיקרון זה: במקום לשאול "מה הפתוגן הספציפי?", שואלים "מה הסינדרום הקליני?" ועונים על כל האפשרויות בבת אחת.

דוגמה קלינית — STI (Sexually Transmitted Infections): במקום:

    • תרבית שתן לגונוריאה (שלא תמיד גודלת)
    • תרבית תאים לכלמידיה (שלא גודלת בקלות)
    • משטח ישיר לטריכומונס
— מבוצע PCR אחד עם פריימרים מרובים שעונה על כל השאלות.

מכשירים מסחריים — Syndromic Panels

המכשירים המוצגים בשקופית:

slide
    • BioFire FilmArray (bioMérieux) — מכשיר Point-of-Care נוח
    • GeneXpert (Cepheid) — מודולרי, נפוץ גם בהגדרות עם משאבים מוגבלות
    • Seegene — פאנלים מסחריים רחבים
הפאנלים מכסים סינדרומים קליניים מרכזיים:
  • CNS — דלקת קרום המוח
  • BSI — זיהומי דם
  • RTI — זיהומי דרכי נשימה
  • GI — זיהומי מערכת עיכול
  • STI — מחלות מין
יכולת: עד 20–25 פתוגנים בבדיקה אחת, תוצאה תוך ~30 דקות.

> "Idiot-proof" — המכשירים מתוכננים כך שטכנאי עייף בשעת לילה יכול להפעיל אותם ללא שגיאה.

מגבלות הבדיקות המולקולריות

למרות היתרונות, קיימות מגבלות קריטיות:

1. רגישות-יתר (Over-sensitivity): PCR עלול להישאר חיובי זמן רב לאחר ההחלמה. דוגמה: חולי COVID-19 שהחלימו קלינית המשיכו לקבל PCR חיובי — מה שגרם לביטול אבחנות מבדלות חשובות. החיוביות ב-PCR אינה מוכיחה נחיצות סיבתית.

2. בעיית הכימות (Semi-quantitative): בדיקות כמותיות (Viral Load) אמינות רק בדגימות מאוד מוגדרות. לדוגמה:

  • HIV Viral Load בדם — אמין, כי הנפח קבוע ומוגדר היטב
  • Bronchoalveolar Lavage (BAL) — לא אמין לכימות, כי נפח ה-Lavage משתנה (2 מ"ל מול 50 מ"ל) בין רופא לרופא — ולכן ספירת עותקים אינה ניתנת להשוואה
חשוב: השימוש בפאנלים הסינדרומיים מוגבל להקשרים קליניים מתאימים בשל עלות גבוהה. דוגמה טיפוסית לשימוש מוצדק: מנינגיטיס בחולה שכבר קיבל אנטיביוטיקה (Rocephin + Ampicillin ± Acyclovir) לפני כל תרבית — שבה PCR הוא הדרך היחידה לאבחון.

---

115

בדיקות מולקולריות לפתוגנים – יתרונות ומגבלות

3:51:10 — 3:52:50 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

## ביולוגיה מולקולרית – בכל קבוצות הפתוגנים

השקופית מציגה את ארבע קבוצות הפתוגנים העיקריות שעליהן חלות שיטות האבחון המולקולרי:

    • וירוסים – בצורות ומבנים שונים (איקוסהדרלי, סלילי, מעוטף ועוד)
    • חיידקים – צורות מורפולוגיות מגוונות (קוקים, בצילים, ספירילות, ויבריו וכו')
    • טפילים – תולעים ופרוטוזואה (אמבה, ג'יארדיה, תולעים שטוחות ועוד)
    • פטריות – שמריות, עובשים ופטריות דו-מורפיות
---

בדיקות מולקולריות לטפילי צואה

בתחום הפרזיטולוגיה של מערכת העיכול, הבדיקה המולקולרית החליפה לחלוטין את המיקרוסקופיה הישירה של דגימות צואה. הסיבות לכך:

  • הבדיקה המולקולרית רגישה הרבה יותר
  • הבדיקה המיקרוסקופית הישנה חשפה טכנאים לסכנה בריאותית
  • לטפילים אין תרבית שגרתית, ולכן אין חיסרון בוויתור על הגידול בתרבית
זיהוי מין הטפיל מספיק לצורך טיפול, כיוון שלכל טפיל קיים פרוטוקול טיפולי ידוע מראש:
  • אמבה → טיפול ספציפי
  • ג'יארדיה → Flagyl (מטרונידזול)
  • תולעים → Albendazole
---

מגבלה מרכזית של PCR: אי-הבחנה בין DNA חי למת

PCR מזהה DNA בלבד – ואינו מסוגל לקבוע אם האורגניזם עדיין פעיל/חי. מגבלה זו רלוונטית במיוחד במצבים הבאים:

    • שחפת (Tuberculosis)
- תרבית שחפת לוקחת ~6 שבועות → PCR הוא כלי חיוני לאבחנה מהירה - עם זאת, העומס החיידקי (inoculum) של שחפת גבוה מאוד, ולכן ה-PCR עלול להישאר חיובי חודשים עד שנים לאחר הטיפול, גם כשהמחלה נרפאה
    • מחלות מין (STIs)
- לא מבצעים Test of Cure מולקולרי (PCR) לאחר טיפול - ה-DNA יכול להישאר חיובי במערכת המין שבועות עד חודשים לאחר ריפוי קליני מלא

חשוב: PCR חיובי לאחר טיפול אינו בהכרח מעיד על כישלון טיפולי – זוהי מגבלה עקרונית של כל בדיקה מולקולרית, בכל מצב קליני.

---

22. Antigen, Serology ו-Integration

116

בדיקות Antigen וזיהוי מיקרוביולוגי קליני

3:52:50 — 3:53:20 ~30 sec צפה בהרצאה ▶
slide

בדיקת antigen היא אחת משיטות הזיהוי המיקרוביולוגי. מגפת COVID-19 קידמה את השימוש בבדיקות antigen באופן דרמטי, אך שיטה זו הייתה קיימת במעבדות קליניות זמן רב לפני כן.

דוגמאות לשימוש בבדיקות antigen בפועל:

    • Streptococcus A — משטח גרון (בדיקה הקיימת שנים רבות)
    • מלריה — זיהוי בתבחין antigen
    • Legionella — זיהוי בתבחין antigen
    • Cryptococcus — זיהוי בתבחין antigen
בהקשר של ה-"One Stop Shop" שמוצג בשקופית, NGS (Next Generation Sequencing) מוצג כפלטפורמה המאפשרת בפעולה אחת לבצע: ID (זיהוי פתוגן), AST (Antimicrobial Susceptibility Testing), ניתוח Virulence, ואפידמיולוגיה — בניגוד לבדיקות antigen שכל אחת מיועדת לפתוגן ספציפי בלבד.

---

117

בדיקת אנטיגן מול PCR — יתרונות וחסרונות

3:53:20 — 3:54:00 ~40 sec צפה בהרצאה ▶
slide

## גישות עיקריות במיקרוביולוגיה קלינית: בדיקת אנטיגן מול PCR

בדיקת אנטיגן (Antigen Detection)

בדיקת אנטיגן מזהה חלבונים של המחולל (ולא חומצות גרעין). יתרונותיה:

    • פשטות — אינה דורשת את תהליך ה-amplification של PCR
    • מהירות — נותנת תשובה מהירה יותר מ-PCR
    • נגישות — אינה דורשת מיומנות טכנית כמעט
חיסרון מרכזי: רגישות נמוכה משמעותית בהשוואה ל-PCR.

PCR לעומת אנטיגן — ההבדל ברגישות

PCR מבצע amplification של חומצות גרעין, ולכן רגישותו גבוהה הרבה יותר. דוגמה מוכרת: בתקופת הקורונה, מקרים רבים הראו אנטיגן שלילי ו-PCR חיובי — ממחיש את הפער ברגישות בין שתי הבדיקות.

פתוגנים שלגביהם קיימות שתי הבדיקות (אנטיגן + PCR)

    • מלריה (Malaria)
    • COVID-19
    • Cryptococcus (קריפטוקוקוס)
    • Legionella (לגיונלה)
    • פתוגנים נוספים
חשוב: הכרת זוגות הבדיקות הללו לכל פתוגן ממלאת את ה"מטריצה" שתוצג בהמשך הקורס — זהו כלי ארגוני מרכזי ללמידת החומר.

---

118

בדיקות סרולוגיות וזיהוי Host Response

3:54:00 — 3:57:50 ~3.8 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

הדרך השלישית לאבחון: זיהוי Host Response

לאחר שתי הדרכים הראשונות לאבחון (ניסיון לראות ולגדל את המחולל, וזיהוי "footprints" — חלבונים או חומצות גרעין), הדרך השלישית היא זיהוי תגובת המאכסן (Host Response).

ניתן לזהות שני סוגים של תגובת מאכסן:

    • תגובה הומורלית — זיהוי נוגדנים (antibodies)
    • תגובה תאית — נבדקת רק במקרים חריגים; למעשה, מחוץ לשחפת (tuberculosis), בדיקת תגובה תאית כמעט ואינה מבוצעת. ה-PPD (tuberculin skin test) הוא החריג המרכזי.
---

בדיקות סרולוגיות (Serology)

הבדיקות המבוצעות לזיהוי host response נקראות בדיקות סרולוגיות. למרות שהמינוח אינו מדויק לחלוטין, עיקרן הוא חיפוש נוגדנים בסרום.

חשוב: ניתן גם לחפש אנטיגנים בסרום (לדוגמה בקריפטוקוקוס, לגיונלה ועוד), אך כאשר מעריכים את ה-host response עצמו — מחפשים ספציפית נוגדנים.

---

מתי מבצעים בדיקות סרולוגיות?

ישנן שלוש סיבות עיקריות:

    • הערכת מצב חיסוני (immune status) — גם בהיעדר מחלה פעילה:
- לכל אישה לפני הריון — בדיקות TORCH (toxoplasma, rubella, CMV, herpes, ועוד), כולל סטטוס לעגבת (syphilis) ולברוצלה (brucella) - בדיקת סטטוס אדמת (rubella), חצבת (measles) לפני ירידה חיסונית (כגון כימותרפיה)
    • כאשר המחולל לא ניתן לגידול בכלל:
- סיפיליס (Treponema pallidum) — חיידק "מפונק" שלא ניתן לגדל במעבדה רגילה (גדל רק באשכים של ארנבים — מודל שכבר אינו בשימוש). לפיכך, אבחון סיפיליס הוא סרולוגי בלבד.
    • אבחון רטרוספקטיבי (retrospect) — כאשר מפספסים את שלב הגידול:
- מטופל שהיה לו חום ממקור לא ידוע ועתה מפתח אבסצס, והחשד הוא לברוצלה — ייתכן שהחיידק כבר לא יגדל בתרבית. ניתן לחפש עדות סרולוגית לזיהום עבר.

---

סיכום שלוש דרכי האבחון

שלוש הדרכים יחד ממלאות את מטריצת הפתוגנים ומאפשרות אבחון מקיף עבור כלל גורמי המחלה (מלריה, COVID, קריפטוקוקוס, לגיונלה ועוד).

---

119

שלוש שיטות אבחון — יישום על Streptococcus

3:57:50 — 3:59:30 ~1.7 min צפה בהרצאה ▶
slide

---

שלוש שיטות האבחון — סיכום ויישום על Streptococcus

דוגמת ה-Streptococcus (סטרפטוקוקוס) ממחישה כיצד שלוש שיטות האבחון המיקרוביולוגי פועלות יחד במקרה קליני אחד:

    • תבחין אנטיגני (Antigen Test) — נותן תשובה מהירה, אך יכול להיות False Positive או False Negative. לכן, גם כאשר מבצעים תבחין אנטיגני, לרוב שולחים במקביל מטוש לתרבית.
    • תרבית (Culture) — השיטה היחידה שנותנת Antibiogram (אנטיביוגרם). PCR ותבחין אנטיגני אינם נותנים אנטיביוגרם. זה קריטי במיוחד עבור חולים עם רגישות לפניציילין, שכן ללא תרבית אין מידע על חלופות טיפוליות.
    • Host Response — תגובה סרולוגית — במקרה של Rheumatic Fever (קדחת שגרונית), שמתפתחת כשלושה שבועות לאחר ההדבקה, החיידק כבר אינו נוכח. מדובר במחלה אוטואימונית שבה אנטיגנים של הסטרפטוקוקוס מחקים רקמה ביולוגית. במצב זה מחפשים נוגדן ASLO (Anti-Streptolysin O) — נוגדן של המאחסן כנגד מרכיב חיידקי — ולא את החיידק עצמו.
---

חשוב: מטריצת שלוש שיטות האבחון — Culture, Footprint Identification, ו-Host Response — היא המסגרת המרכזית של הקורס כולו ויש ליישם אותה לאורך כל החומר.

---

120

סיכום המטריצה הדיאגנוסטית ו-Flow מעבדתי

3:59:30 — 4:04:30 ~5 min צפה בהרצאה ▶
slide slide slide

---

## המטריצה הדיאגנוסטית — סיכום ושימוש לאורך הקורס

המטריצה הדיאגנוסטית

המטריצה הדיאגנוסטית היא כלי מרכזי שיש להפנים ולהשתמש בו לאורך כל הקורס. עבור כל פתוגן שנלמד, יש לבנות מטריצה המציגה את שיטות האבחון הרלוונטיות:

    • מיקרוסקופיה — זיהוי ויזואלי ישיר של הפתוגן
    • תרבית — גידול הפתוגן בתנאי מעבדה
    • אנטיגן — זיהוי רכיבי הפתוגן עצמו (footprint)
    • מולקולרית — זיהוי חומר גנטי (PCR וכדומה)
    • סרולוגיה — זיהוי תגובת המאחסן (host response) באמצעות נוגדנים

עקרון הזמן בבחירת שיטת האבחון

שיטת האבחון הנבחרת תלויה בשלב המחלה:

  • בשלב האקוטי — ניתן לחפש את הפתוגן עצמו (תרבית, אנטיגן, מולקולרי)
  • לאחר סיום המחלה — ניתן לחפש בעיקר תגובה פוסט-אינפקציה (סרולוגיה)

מגבלות הסרולוגיה

סרולוגיה (בדיקת נוגדנים) אינה רלוונטית לאבחון חיידקים, מכיוון שנוגדנים כנגד חיידקי פלורה נורמלית (כמו E. coli) קיימים אצל כולם ואינם מעידים על מחלה. לעומת זאת, תגובה סרולוגית לנגיפים — ניתנת לבדיקה ורלוונטית קלינית.

טיפ קליני: בדיקת תרבית לסטרפטוקוק נעשית מהלוע (swab), לא מהדם. אם החולה הוא נשא — הבדיקה תהיה חיובית גם ללא סימפטומים, שכן הנשאות מתבטאת בנוכחות הפתוגן גם בהיעדר מחלה פעילה.

---

Flow של תשובות מעבדה מיקרוביולוגית

תשובות המעבדה המיקרוביולוגית ניתנות באופן גרדואלי, ולא כתשובה אחת מיידית:

    • שלב ראשון — אישור קבלת הדגימה ותיאורה (למשל: תוצאת משטח גרם לנוזל סטרילי)
    • שלב שני (למחרת) — דיווח על ממצאים ראשוניים בתרבית (MALDI-TOF — זיהוי מיני)
    • שלב שלישי — דיווח על אנטיביוגרם (antibiogram) — פרופיל רגישות לאנטיביוטיקה
חשוב: תרביות שונות נבדלות זו מזו בזמן התשובה ובאופי הדיווח — תרבית דם שונה מהותית מתרבית שתן ומתרבית CSF. יש להכיר את ה-flow הספציפי של כל סוג תרבית לפני הכניסה לעבודה קלינית.

---

עקרון האבחון של מחלות זיהומיות — סיכום כולל

סדר העדיפויות באבחון מחלות זיהומיות:

    • אנמנזה ובדיקה פיזיקלית — תמיד חשובות יותר מבדיקות מעבדה
    • בדיקות מעבדה — בהתאם לארבע קבוצות הפתוגנים:
- לכל קבוצה: בדיקה לפי האבחנה המבדלת - בחינה של אפשרות תרבית, זיהוי footprint, וזיהוי תגובת המאחסן (opsonin/נוגדנים)

---